研究简介

基于循证医学证据，PD-1抑制剂联合化疗已成为HER2阴性、不可切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线标准治疗。然而，现有免疫联合疗法的生存获益主要集中在PD-L1高表达人群，临床疗效仍需要进一步提升。

卡度尼利单抗作为一种四价抗PD-1/CTLA-4双特异性人源化抗体，其Ⅰb/Ⅱ期临床研究显示，该药联合化疗方案在局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者（包括PD-L1低表达人群）中展现出良好的临床应答与安全性特征。

本次Ⅲ期研究旨在进一步评估卡度尼利单抗联合化疗对比单纯化疗在不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者中的疗效与安全性。

本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。符合入组条件的患者为未经治疗的、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人患者。患者按1∶1比例被随机分配至卡度尼利单抗组（10mg/kg，每3周一次）或安慰剂组，两组均联合化疗（每3周一次）。主要研究终点是意向性治疗人群的总生存（OS）期；次要研究终点包括PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5患者的OS期、无进展生存（PFS）期、客观缓解率、至缓解时间、缓解持续时间、安全性、药代动力学、免疫原性和健康相关生活质量。

中期分析结果截至2023年8月18日，来自75个研究中心的610例患者被随机分配至卡度尼利单抗组（305例）或安慰剂组（305例）。中位随访18.7个月后，卡度尼利单抗组的中位OS期显著长于安慰剂组[14.1个月对11.1个月，风险比（HR）为0.66，P＜0.001]，主要终点已达到。中位PFS期分别为7.0个月与5.3个月（HR为0.53）。在PD-L1CPS≥5的患者中，中位OS期分别为15.3个月与10.9个月（HR为0.58）。客观缓解率分别为65.2%与48.9%，中位缓解持续时间分别为8.8个月与4.4个月。卡度尼利单抗组与安慰剂组中，≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为65.9%与53.6%，最常见的是血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血。大多数免疫相关不良事件为1级或2级。未观察到新的安全性信号。

最终分析的疗效和安全性结果截至2024年12月6日，中位随访时间为33.87个月，卡度尼利单抗联合化疗组的OS期和PFS期获益持续存在（所有随机化患者中位OS期：13.9个月对11.1个月，HR为0.49，P＜0.01；所有随机化患者中位PFS期：7.0个月对5.3个月，HR为0.51，P＜0.01）。此外，与中期分析结果相比，CPS≥5患者的OS改善更为明显（PD-L1CPS≥5患者中位OS期：16.8个月对10.8个月，HR为0.49，P＜0.01）。卡度尼利单抗联合化疗组中有204例（66.9%）患者发生≥3级治疗相关不良事件，安慰剂联合化疗组为163例（53.6%）；两组分别有2.0%和2.6%的患者死于治疗相关不良事件。未观察到新的或非预期的安全性信号。

结论无论PD-L1表达如何，卡度尼利单抗联合化疗相比单纯化疗，展现出具有临床意义的长期生存获益。支持卡度尼利单抗联合化疗成为G/GEJ腺癌一线治疗的标准方案。

编委点评

COMPASSION-15研究是全球首个探索PD-1与CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌的随机对照Ⅲ期临床研究。COMPASSION-15研究的亮点之一是根据PD-L1表达进行了分层，CPS＜5和CPS＜1患者占比分别达49.8%和23%，即共纳入了将近50%PD-L1CPS＜5的患者，与真实世界中比例相当。研究结果提示，无论PD-L1表达如何，卡度尼利单抗均显示出显著疗效和独特优势，联合治疗组中位OS期和中位PFS期均显著优于对照组，且未观察到新的安全信号。其机制可能在于低PD-L1肿瘤的免疫抑制机制更依赖于CTLA-4信号通路，因此，同时阻断PD-1和CTLA-4的双特异性抗体可能产生协同抗肿瘤效应。基于这一临床研究结果，卡度尼利单抗于2024年9月30日正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2025》新增无论PD-L1表达状态，卡度尼利单抗联合化疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。

需要指出的是，PD-L1表达水平是已知的免疫治疗疗效预测生物标志物。在既往研究中，PD-1抑制剂联合化疗在PD-L1高表达患者中显示出更显著的生存优势。本研究结果也与此相符，中期分析亚组分析显示，随着PD-L1表达水平升高（CPS≥1、≥5、≥10），卡度尼利单抗的疗效优势更为突出，HR分别为0.61、0.57和0.54。

安全性分析显示，卡度尼利单抗联合化疗的安全性特征与预期一致，未发现新的安全信号。虽然≥3级治疗相关不良事件发生率高于对照组，但主要以临床可管理的化疗相关不良事件为主。其安全性特征与其他PD-1抑制剂联合化疗的研究数据相当。这可能得益于卡度尼利单抗的独特设计，其四价结构可在肿瘤组织中实现更高浓度蓄积，同时Fc段无效化设计有效避免了抗体依赖性细胞毒性作用相关的潜在不良事件。

当然，本研究也存在一定的局限性。其一，对照组采用单纯化疗方案，而目前全球多个地区已将PD-1抑制剂联合化疗作为标准一线治疗，不过，需要说明的是，本研究方案于2021年6月获中国国家药监局批准，早于纳武利尤单抗同类适应证在中国获批时间（2021年8月）。其二，本研究仅纳入中国患者群体。

展望未来，COMPASSION-15研究仍有一些值得深入探讨的方向。首先，尽管无论PD-L1表达如何，卡度尼利单抗联合化疗均展现出具有临床意义的长期生存获益，但不同PD-L1表达水平患者的获益程度仍存在差异，对于优势人群的精准识别仍然需要更多生物标志物探索。其次，治疗阵线的拓展与联合策略的优化充满潜力。例如，可以探索其与新兴治疗模式的联合，有望进一步突破疗效瓶颈，但也需要审慎评估叠加带来的毒性风险。同时，随着随访时间的延长，其长期生存获益与安全性特征仍需要持续监测。最后，需要进一步开展全球性Ⅲ期研究验证疗效。

北京大学肿瘤医院 张小田 审阅 

中国医学论坛报社 桂晶晶 整理

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