阿尔茨海默病（AD）是我国老年人群中最常见的神经退行性疾病之一。患者及其家庭负担沉重，对我国经济社会影响较大。由于目前尚无有效治疗该疾病的方法，而早期诊断和干预对于延缓病程进展、改善患者生活质量至关重要，因此，临床亟需寻找有效且易于使用的早期AD筛查标志物。目前的筛查进展主要集中在血液和脑脊液筛查及PET成像等，在我国开展普及工作还有较大难度。微血管改变是AD发病的重要因素，与其病理密切相关^{1, 2}。因此，通过有效且易于使用的手段对微细血管进行检测，可能用于AD早期鉴别和诊断。

OCTA技术是一种简便、无创且价格相对低廉的成像手段，可检测眼底视网膜毛细血管级别的微血管细节变化。扫频源OCTA（SS-OCTA）和谱域OCTA（SD-OCTA）均可检测脉络膜血液供应，但SS-OCTA由于扫描速度更快、波长更长，表现出更高的灵敏度，而SD-OCTA在我国基层医疗机构普及度更高³。本研究团队前期利用SD-OCTA数据分析，提示EOAD患者的脉络膜毛细血管与认知功能相关³。本研究进一步通过多个EOAD临床队列，检测患者眼底视网膜脉络膜毛细血管密度变化，并与血液生物标志物变化对比，验证脉络膜毛细血管密度变化作为EOAD影像标志物的准确度和灵敏度。

本研究中，研究团队在华西医院神经内科招募了84例EOAD患者（平均年龄61.1±6.5岁）和73例健康对照（平均年龄60.5±7.1岁）。检测结果显示，与对照组相比，EOAD患者的蒙特利尔认知评估（MoCA）评分显著降低，总体脑容量和特定脑叶的体积减小，血液生物标志物中Aβ42/40和p-tau 181的水平显著升高，均符合美国国家衰老研究院-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）推荐的AT(N) 诊断标准。

受试者随机分配到SS-OCTA组（包含37例EOAD患者和31名健康对照）和SD-OCTA组（包含47例EOAD患者和42名健康对照）。SS-OCTA组用于探索视网膜微血管结构在EOAD中的预测能力，而SD-OCTA组则用于数据验证（图1）。

图1　研究流程图

数据分析结果显示，在SS-OCTA组和SD-OCTA组中，脉络膜毛细血管密度相对浅血管丛（SVP）、中间毛细血管丛（ICP）和深毛细血管丛（DCP）表现出最高的曲线下面积（AUC），显示出优异的EOAD预测效果（AUC分别为0.913和0.991；图2，图3）。进一步对血液生物标志分析以及SS-OCTA成像提示，SS-OCTA组中的脉络膜毛细血管密度与Aβ42/40、Aβ40、Aβ42和p-tau 181水平显著相关；提示脉络膜毛细血管密度与AD病理过程存在潜在关联，为AD中的血管机制提供了支持证据。

图2　SS-OCTA队列脉络膜毛细血管和血清生物标志物检测结果

图3　SD-OCTA队列脉络膜毛细血管和血清生物标志物检测结果

随后，本研究进一步比较了两种OCTA仪器在预测EOAD能力上的差异。结果显示，与SD-OCTA组的OCTA参数相比，SS-OCTA组的OCTA参数与血液生物标志物的相关性更强。在SS-OCTA组中，脉络膜毛细血管密度的降低与Aβ42、Aβ42/40和p-tau 181水平升高显著相关，与Aβ40的降低也存在线性相关性（图2，图3）；除脉络膜毛细血管外，SVP（p=0.017）、ICP（p=0.005）和DCP（p=0.015）也与顶叶体积呈显著线性相关。由此可见，SS-OCTA相比SD-OCTA具有更好的检测性能。然而，这两种检测手段都证明脉络膜毛细血管对EOAD患者具有最高的区分能力。由于SD-OCTA在基层的普及型更高，因此可将SD-OCTA作为血管异常的早期筛查手段对EOAD进行早期诊断和进展监测。

综上所述，本研究发现EOAD患者的脉络膜毛细血管密度显著降低，且对EOAD有良好预测性。此外，EOAD患者的脉络膜毛细血管密度与多个经典AD血液生物标志物水平，特别是p-tau 181，呈线性相关。OCTA技术的优势在于其非侵入性、高分辨率、操作简便以及价格低廉，使其在临床筛查中的应用前景广阔。利用OCTA技术检测脉络膜毛细血管的变化，为早期AD的非侵入性诊断提供了一种高效、可靠的方法，在基层医疗机构、社区等应用场景有望成为标准筛查工具，帮助医疗工作者及早识别和干预疾病进程，从而改善患者的生活质量。

本研究在开展过程中得到了四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室许恒研究员和舒洋副研究员的指导。

郁金泰教授：早期非侵入诊断方式和生物标志物的研究一直是阿尔茨海默病领域研究的重点。血管结构的变化是阿尔茨海默病（AD）发病的重要因素，然而，便捷且精确地呈现与AD相关的脑微观血管变化，至今仍具有挑战性。本研究通过光学相干断层扫描血管造影（OCTA）对视网膜微血管进行检测，发现EOAD患者的脉络膜毛细血管密度显著降低，且与传统的AD生物标志物具有非常好的相关性，脉络膜毛细血管密度降低在EOAD预测方面显示出极佳的效果。值得一提的是，本研究使用的OCTA作为临床医院的常见检测，检测方式简单方便，在国内的普及率高。因此，通过OCTA进行脉络膜毛细血管密度检测有望成为基层医疗机构AD筛查的潜在临床前影像标志物，未来期待开展更大队列的相关的多中心研究，进一步论证其临床应用价值。

AD是导致老年人失能和死亡的主要原因之一，发病机制复杂，难以进行早期诊断。我们团队长期致力于AD的发病机制和早期诊断生物标志物的研究，本研究工作通过使用OCTA监测早发性AD患者的视网膜微血管，发现脉络膜毛细血管的密度减少能够作为早发性AD的预测指标，为AD的早期诊断提供了一种易于使用的检测手段。

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