让免疫治疗有的放矢，能够在用药前就预测是否有疗效，这几年可实在是热到不能再热的课题。验血验尿找指标查细胞，十八般招数都被科学家们耍了一遍。但要说真正能用的成果……好像除了测PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB），也实在没啥了，更多的研究还停留在找思路的阶段。既然是思路，那再大胆一点怎么样？

比如说，验大便。近期来自日本的一项研究首次显示，患者在接受免疫治疗前，粪便和血清内的乙酸、丙酸等多种短链脂肪酸水平高，都与治疗的客观缓解率更高、无进展生存期更长有关。

检测短链脂肪酸，其实是从侧面分析了患者肠道微生物的代谢状况。这项研究还发现，患者的饮食特点也可能与免疫治疗效果有关，多吃蘑菇、蔬菜可能会有利于治疗。这项研究发表在JAMA Network Open上[1]。

都说肠道微生物和许多生理与疾病进程有关，比如说昼夜节律和营养代谢、癌症和自身免疫病等等，但这种关联是通过什么机制实现的，就众说纷纭了。肠道微生物的代谢产物，是目前科研证据最多的机制之一。其中短链脂肪酸（SCFAs），也就是肠道微生物代谢出来的乙丙丁戊酸，能影响肠道乃至全身的免疫状态[2]。

如果能用临床数据，证实短链脂肪酸水平真的与免疫治疗效果有关，那么肠道微生物→代谢产物→免疫调节→免疫治疗效果的逻辑链就完整了，而且也能为临床提供全新的检测方向。

基于这些考虑，就有了日本京都大学团队开展的本次研究。研究总共入组了52名接受PD-1抑制剂治疗的实体瘤患者，保留患者在接受治疗前的血清和粪便样本，然后分析检测结果与PD-1抑制剂疗效的相关性。

分析结果显示，PD-1抑制剂治疗后达到客观缓解的15名患者，粪便样本内的乙酸、丙酸、丁酸、戊酸以及血清样本当中的异戊酸水平都明显更高。

客观缓解患者（第二列）和未缓解患者（第三列），粪便和血清中多种短链脂肪酸水平的对比

根据患者样本检测的实际结果，研究团队确定了一个与疗效相关的界限，如果按照这个阈值以及PFS时间来分析的话，那么上面五种短链脂肪酸分别与疾病进展风险下降71%/92%/69%/47%/62%有关（HR 0.29/0.08/0.31/0.53/0.38）。

当然了，短链脂肪酸只是肠道微生物的代谢产物，还可以进一步追溯到它们的“源头”，研究团队还通过调查问卷的方式，收集了患者在开始治疗前一年的饮食状态，结合脂肪酸水平和实际治疗结果做分析。

从数据来看，多吃蘑菇、卷心菜和绿色蔬菜，与患者体内几种短链脂肪酸的水平上升关系最密切，但如果以PFS时间来衡量的话，那么吃蘑菇是与疾病进展风险下降明显相关的（HR 0.40），而吃菜的效果不明显。

研究团队在论文中表示，比起分析肠道微生物整体特征，或是某个特定菌群与免疫治疗疗效的关联，分析短链脂肪酸的方法更简便，也更贴近肠道微生物的免疫调节机制。

但毕竟这还是一项只有52名患者的研究，样本量还比较小，所以还需要更多的研究来证实结果，至于免疫治疗之前吃蘑菇好的结论，就更不能轻易下了。不过多个思路，未来也许就能试出好招数呢？

参考资料：

1.Nomura M, Nagatomo R, Doi K, et al. Association of Short-Chain Fatty Acids in the Gut Microbiome With Clinical Response to Treatment With Nivolumab or Pembrolizumab in Patients With Solid Cancer Tumors[J]. JAMA Network Open, 2020, 3(4): e202895.

2.Corrêa‐Oliveira R, Fachi J L, Vieira A, et al. Regulation of immune cell function by short‐chain fatty acids[J]. Clinical & Translational Immunology, 2016, 5(4): e73.