一名年轻男子因心脏病发作被送往急诊室，最终被发现患有严重的冠状动脉疾病，但考虑到他的年龄、定期健康检查的结果（包括正常的血压以及血胆固醇水平），他在10年里心脏病突发的风险应该只有2%。但他的脂蛋白(a)，也被称为Lp(a)指标很高，达到了80 mg/dl，或许有可能解释这种现象。

什么是Lp(a)？

Lp(a)是由载脂蛋白（a）通过二硫键与LDL样颗粒连接构成，在肝脏中形成的复合物。Lp(a)不仅含有LDL-C的所有致动脉粥样硬化的、因素，还含有一分子的载脂蛋白a(Apo(a))。Apo(a)结构与纤溶酶原相似，具有致栓作用。

纤溶酶原含5种环饼结构域（Kringle，K1-K5)，而apo(a)仅包括多个重复的KⅣ和一个KⅤ结构域，其中KⅣ结构域有10种亚型（KⅣ1-KⅣ10），除KⅣ2亚型为多拷贝外, 其余均为单拷贝。KⅣ2亚型的拷贝数由遗传因素（LPA基因）决定，从而导致apo(a)亚型大小的多态性。研究发现，KⅣ2型的拷贝数越大, apo(a)亚型越大, 蛋白合成、加工、分泌所需的时间越长，致使血浆中的Lp(a)水平越低；反之，Lp(a)水平越高。

血液中Lp(a)的浓度在个体之间差异很大，可以相差1000倍，从小于0.1 mg/dl到100或更高；总体呈低浓度正偏态分布。大约五分之一的人Lp(a)水平升高（>50 mg/dl）。人群中Lp(a)血浆浓度主要受遗传因素的影响，影响程度占75%~95%，主要由编码apo(a)的LPA基因而决定。Lp(a)几乎不受年龄、体重、饮食、运动和传统降脂药物的影响。白色人种、中国人、日本人的Lp(a)水平相对较低，而西班牙裔的水平较高，黑色人种的水平最高。

欧洲心脏病学会（ESC）指南则建议对所有成人广泛进行一次性Lp(a)测量，以识别高危个体——Lp(a)＞180 mg/dl（430 nmol/L），但这一策略的广泛临床影响尚且未知。一次性测量主要是因为它通常是由基因决定的，在一生中不会有太大的波动。如果没有使用已知会显著改变Lp(a)水平的药物，通常不需要重复检测。

在大多数实验室中，LDL-C是用Friedewald公式计算的。Friedewald公式估算的cLDL-C和大多数dLDL-C（直接检测）均包括Lp(a)颗粒中存在的胆固醇。考虑到Lp(a)颗粒按重量计算由大约30%-45%的胆固醇组成，在Lp(a)浓度高的个体中会出现对TC、非-HDLC和LDL-C的明显高估情况。如果一个人的Lp(a)浓度为100 mg/dl，cLDLC和dLDLC将被高0.8~1.2 mmol/L。

如果某个患者的cLDLC值为100 mg/dl（2.6 mmol/L）、Lp(a)浓度为100 mg/dl，那么被Lp(a)纠正的LDLC大约只有55~70 mg/dl [即100 mg/dlL cLDLC减去30%~45%检测的Lp(a)]。在有效的LDLC降脂治疗的新时代，经过Lp(a)纠正的真实的LDLC浓度可低至0.3 mmol/L（10 mg/dl）。

在哥本哈根普通人群研究（Copenhagen General Population Study）中，人们突然发现25%的诊断为家族性高胆固醇血症的人，实际上是由于LDL中Lp(a)含量高所致。Lp(a)可能隐藏在高LDL和家族性高胆固醇血症中，因此，一定要检测它。   

已知他汀类药物对LDL-C具有显著效果但并不降低Lp(a)浓度。如果高Lp(a)浓度是他汀类治疗效果明显失望的原因，在这种情况下可能不用增加他汀类药物的剂量了。

Lp(a)升高与心血管风险增加有关

为了不断降低心血管疾病残余风险，行之有效的办法就是不断更新其风险管理指标，并且积极进行干预和管理。近几年来LDL-C控制目标不断降低，2019年欧洲心血管疾病预防指南已将LDL-C控制目标已经下降到＜55 mg/dl（1.4 mmol/L）。除此以外，在心血管事件残余风险研究中，近年来脂蛋白a(Lp(a))水平升高作为动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素，在多种指南中不断提及。

在普通人群中Lp(a)浓度升高是CVD和钙化性主动脉瓣狭窄的强大遗传风险因素，与LDLC无关。Lp(a)小于20 mg/dl可能是最理想的，大于30~50 mg/dl被认为是过高的。即便使用更保守的大于50 mg/dl的阈值，这也涵盖了大约10%~30%的全球人口，估计有14亿人。

2018年美国疾病控制和预防中心（CDC）首次批准两个Lp(a) ICD-10诊断编码，分别为“高Lp(a)血症” (E78.41) 和“高Lp(a)血症家族史” (Z83.430)，用于临床诊断和病案记录。

在今天的临床实践中，人们终于意识到，最大程度降低LDL后的残余风险是高残余和Lp(a)的组合。

2020年，Mehta A教授在J Am Coll Cardiol上发表了其基于两个社区无症状人群（ARIC，社区动脉粥样硬化风险研究；DHS，达拉斯心脏研究）的长期队列研究结果，分析了Lp(a)及冠心病家族史与社区无症状人群中发生ASCVD和CHD事件的关系。该研究主要有两个发现：

1. Lp(a)的升高，可以独立的预测与社区无症状人群的长期ASCVD及CHD风险；其中DHS研究中Lp(a)升高更是使得CHD的风险增加3.37倍，而早发冠心病的家族史也只是使CHD的风险增加2.12倍。

2．将高Lp(a)和家族史联合，预测ASCVD及CHD风险效力更高；两个因素均为阳性，比一个阳性的风险预测提高1倍。

对于高危动脉粥样硬化心血管疾病人群，有早发心血管疾病家族史人群，增加Lp(a)作为管理目标，有助于进一步风险分层，并为临界风险人群明确治疗策略。

通过观察性研究和遗传研究比较LDL－C、残余胆固醇和Lp (a) –C升高1 mmol/L (39 mg/dl)对心肌梗死风险。经Nordestgaard /等人的许可改编的哥本哈根一般人群研究中的个体数据。

2019年5月，美国国家脂质协会（NLA）发布了关于Lp(a)临床应用的科学声明，认为Lp(a)作为ASCVD风险标记物的时代已经来临，并推荐成年人出现以下四种情况筛查Lp(a)是合理的（reasonable）：

1. 具有一级亲属早发ASCVD的家族史；

2. 没有传统危险因素的早发ASCVD；

3. 原发性严重高胆固醇血症（LDL-C≥190 mg/dl）或怀疑家族性高胆固醇血症；

4. 识别使用PCSK9抑制剂更可能获益的极高危ASCVD患者。

目前研究认为，Lp(a)主要通过低密度脂蛋白样颗粒促动脉硬化、氧化磷脂促炎症及apo(a)促血栓形成参与ASCVD发生发展。重组Lp（a）在体外能抑制纤维蛋白凝块的溶解，其机制主要为抑制tPA激活纤溶酶原。可能PAI‐1水平升高也是纤溶酶原活性低的原因之一。

Lp（a）浓度与氧化磷脂密切相关。Lp（a）携带氧化磷脂。研究表明，Lp（a）和氧化磷脂可以很好地预测心血管疾病的预后。As斑块处存在氧化Lp(a)，且氧化Lp(a)、自身抗体、以及Lp(a)循环免疫复合物在体内均被可检测。Lp(a)循环免疫复合物具强的致As作用，可见Lp(a)启动了机体的免疫应答反应。

在COVID-19感染大流行的最初的8.5个月内，那些Lp（a）浓度高的人发生心血管事件的风险明显较高。这意味着COVID-19感染增强了Lp（a）浓度与缺血性心脏病的关联。

怎样干预Lp(a)水平

目前尚无获批的药物疗法或缺乏经过前瞻性试验验证的策略来解决Lp(a)相关的过度风险。PCSK-9抑制剂可以将Lp(a)水平降低约25%。尽管PCSK9抑制剂和其他新型药物可使LDLC和Lp(a)都降低，但是Lp(a)降低本身是否为这些新型药物的临床受益尚不得而知。

临床试验显示，烟酸可适度降低Lp(a)，但在他汀类药物的基础上加用烟酸可能不会进一步降低ASCVD风险。人类遗传学研究预计，可能需要大幅降低Lp(a)才能显著改善临床结果。

好消息是，目前，已经有旨在大幅降低Lp(a)水平的新型药物处于临床研发阶段。2020年一项发表于《新英格兰医学杂志》的2a期试验中，在286名ASCVD风险和Lp(a)升高的患者中，一种靶向LPAmRNA的反义寡核苷酸药物，代号为TQJ230，可将Lp(a)水平降低多达80%。TQJ230 是通过反义寡核苷酸（ASO）直接抑制编码的 apo(a) mRNA，减少肝脏apo(a)的合成，进而降低Lp(a)脂蛋白水平。

目前，这款药物正在全球的一项大型3期关键试验中接受检验，在7680名既往有心梗、中风或外周动脉疾病且Lp(a)水平＞70 mg/dl的患者中，评估其对心血管结局的影响。此研究已获得中国国家药品监督管理局的批准（JXHL1900376），在我国多家三甲医院同步开展。

另一款药物Olpasiran（研发代号AMG890），一款靶向LPA的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物，目前也正在开展2期试验。