蒋知凡1 邱丹丹2 梁丹丹2 刘正钊 2 张 涛1

摘 要

老年男性患者,因“反复双下肢水肿13年,再发半月”入院,伴随原发灶未明的低分化神经内分泌癌病史2年,两次肾活检皆提示膜性肾病,13年前肾活检组织抗磷脂酶A2受体(PLA2R)荧光染色阳性,Ⅰ型血小板域蛋白7A(THSD7A)染色阴性,此次肾活检组织PLA2R染色阴性,THSD7A染色阳性,转移性腹股沟淋巴结活检组织THSD7A染色阳性,结合临床、实验室检查及病理最终诊断为神经内分泌癌继发膜性肾病(THSD7A相关),该疾病系国内首次报道。

ABSTRACT

We report a case of an elderly male for the first time in China who was admitted to hospital complaining of repeated edema of both lower limbs for 13 years and recurrence for half a month.This patient had a history of poorly differentiated neuroendocrine carcinoma with unknown primary lesion for 2 years and had undergone two renal biopsies on January 22,2009 and December 1,2022,both of which showed membranous nephropathy and no significant difference in light microscopy,immunofluorescence and electron microscopy.The first renal biopsy tissue was positive for phospholipase A2 receptor antibody (PLA2R AB) fluorescence staining and negative for thysopermatin domain containing 7A (THSD7A) staining.The latest renal biopsy tissue was negative for PLA2R staining and positive for THSD7A staining,and the metastatic inguinal lymph node biopsy tissue was positive for THSD7A staining.The final diagnosis was membranous nephropathy secondary to neuroendocrine carcinoma (THSD7A-related) based on clinical,laboratory and pathological findings.

现病史   71岁男性,因“反复双下肢水肿13年,再发半月”入院。患者2009年1月初无明显诱因出现深茶色尿、尿泡沫增多伴下肢轻度水肿,1月15日首次至国家肾脏疾病临床医学研究中心住院,查尿蛋白定量2.58 g/d,血清白蛋白(Alb)26.8 g/L,血清肌酐(SCr) 104.3 μmol/L,自身免疫指标、传染病四项和肿瘤标志物阴性,补测血抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R AB)9.19 RU/ml,Ⅰ型血小板域蛋白7A(THSD7A)抗体阴性。行肾穿刺活检,病理示肾小球膜性病变,予泼尼松30 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d及缬沙坦160 mg/d等治疗,疗效欠佳,2010年3月改予甲泼尼龙20 mg+他克莫司1 mg 1次/12h,2013年7月起尿蛋白定量持续转阴,雷公藤多苷单药维持,2016年4月停药。

2020年10月患者于右侧腹股沟扪及质韧肿物,彩超提示右侧腹股沟数个肿大淋巴结,较大约23 mm×14 mm,当地行淋巴结穿刺活检,2020-12-24江苏省人民医院病理会诊为高级别神经内分泌肿瘤,考虑为转移性,2021-01-07再次淋巴结活检,病理提示转移性低分化神经内分泌癌,小细胞形态。肠镜未见明显异常。2021-01-15～2021-03-14在江苏省人民医院行3周期依托泊苷+顺铂方案化疗,具体为依托泊苷0.1 g d1～d3+顺铂40 mg d1～d2,21 d/周期,三疗程结束后随访右侧腹股沟淋巴结缩小,其后未再进展,患者未继续化疗。住院期间及出院后患者门诊规律随访肾功能和尿蛋白无异常。

2022年11月患者再度双下肢水肿伴血压增高,遂至国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊,查尿蛋白定量8.2 g/d,尿红细胞计数12.2个/μL,SCr 114 μmol/L,Alb 30.3 g/L,总胆固醇11.43 mmol/L,抗PLA2R AB阴性,肾脏彩超:左肾98 mm×46 mm×49 mm,右肾92 mm×40 mm×46 mm。双肾皮质回声稍增强。2022-12-01在国家肾脏疾病临床医学研究中心再次行肾穿刺活检,病理提示肾小球膜性病变。为进一步诊治,再次入住江苏省人民医院老年肾脏病科。

既往史   2004年确诊抑郁症,口服多虑平、奥氮平片、帕罗西汀等治疗,病情平稳。高血压病史13年,先后口服缬沙坦、缬沙坦氨氯地平,血压控制可。2005年行胆囊切除术。吸烟30年,平均20支/d,已戒烟20年。家族史无特殊。

体格检查   体温36.5 ℃,心率101次/min,呼吸20次/min,血压138/79 mmHg。轻度贫血貌,颜面部轻度水肿。右侧腹股沟见3 cm长淋巴结活检术后瘢痕,可扪及稍肿大淋巴结两枚,较大约1.5 cm×1.0 cm,质韧,活动度一般,无红肿、压痛等。心、肺、腹部未见明显异常,双下肢轻度可凹性水肿。

实验室检查

其他   肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19-9、糖类抗原、细胞角蛋白19片段及神经元特异性烯醇化酶正常,甲状腺功能正常。

68Ga-DOTANOC PET-CT (2021-01-11)    右侧盆壁及右侧腹股沟区肿大淋巴结,生长抑素受体(SSTR)表达略增高,考虑为神经内分泌肿瘤转移性淋巴结(图1),结合其院外18F-FDG PET-CT,提示肿瘤病灶分化差。

电镜   观察1个肾小球,肾小球毛细血管袢开放尚好,基膜上皮侧见散在电子致密物沉积,电子致密物被钉突分隔,足细胞足突广泛融合(图3B3),胞质微绒毛化,胞质内见吞噬性溶酶体,系膜区增宽,系膜基质增多,基膜内皮下未见电子致密物沉积。

光镜   皮质肾组织2条,63个肾小球中14个球性废弃,余正切肾小球增大,毛细血管袢开放好、僵硬,个别球袢皱缩,节段系膜区轻度增宽,囊壁节段增厚(图3C1)。PASM-Masson 肾小球上皮侧较多嗜复红物沉积。肾小管间质轻度急性病变,灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落,亦见轻度慢性病变,小灶性肾小管萎缩、基膜增厚,间质小灶性纤维化,少量单个核细胞浸润(图3C2、C3)。小动脉偶见透明变性。

免疫荧光   IgG++、C3++、C1q trace颗粒状弥漫沉积于血管袢(图3D1、D2)。IgM trace,颗粒状弥漫沉积于系膜区及血管袢。IgA阴性。Fibrin阴性。κ轻链+、λ轻链++,颗粒状弥漫沉积于血管袢。IgG1+、IgG2 trace、IgG3 trace、IgG4++颗粒状弥漫沉积于血管袢。肾组织PLA2R染色阴性,THSD7A染色阳性。刚果红染色阴性。

电镜   观察1个肾小球,肾小球毛细血管袢开放尚好,基膜上皮侧见大量电子致密物沉积,周围见钉突分隔,部分被包绕至膜内,足细胞足突广泛融合,胞质微绒毛化,系膜区增宽,系膜基质增多,系膜旁区偶见圆拱状中高密度电子致密物沉积,基膜内皮下未见电子致密物沉积(图3D3)。

2021-01-07再次活检:肿瘤细胞CK-pan(-),CK-L(点状+),Syn(++),CgA(小灶+),CD56(++),Ki67(70%+),TTF-1(-),CK7(-),CK20(-),Villin(-),P53(部分+),Rb(散+),结合HE切片,本例符合转移性低分化神经内分泌癌,小细胞形态。

诊疗分析   该患者病史特点:(1)老年男性;(2)慢性病程,临床表现为肾病范围蛋白尿伴少量镜下血尿,轻度肾功能损害、补体C3减低,肾外有高血压、轻度贫血,无骨痛;(3)13年前因尿检异常入院肾活检提示膜性肾病(MN),血清抗PLA2R抗体9.19 RU/mL,肾组织PLA2R荧光染色阳性,予小剂量激素联合他克莫司治疗后完全缓解;(4)2年前淋巴结活检确诊右腹股沟转移性低分化神经内分泌癌,胃肠镜、全身18F-FDG-PET-CT、68Ga-PET-CT等均未明确原发灶(图1、2)。根据患者既往有MN病史,此次罹患肿瘤后2年出现肾病综合征临床表现,高度考虑肿瘤继发的MN,但肿瘤介导的肾脏病变在肾脏病理上也可表现为微小病变、膜增生性肾小球肾炎、血栓性微血管病等,为进一步确诊再次行肾活检。肾活检结果仍为肾小球膜性病变,患者MN诊断明确,需进一步行继发因素的鉴别。

继发性MN的病因以自身免疫性疾病最多见,患者为老年男性,无皮肤关节等多系统受累,流行病学特点不符,虽存在ANA,SS-A,RO-52阳性、补体C3轻度下降、贫血、蛋白尿等表现,但肾活检无典型狼疮肾炎免疫荧光的“满堂亮”表现,也不符合系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病诊断标准,自身免疫性疾病并非导致该患者继发性MN的病因。该患者无乙型、丙型肝炎病史,传染病四项阴性,故不考虑肝炎感染继发因素。患者2年前曾行EP化疗3次,除降压、抗凝等药物,近期未服用其他特殊药物及接触毒物,故排除药物及毒物继发因素。患者无心脏、肝脏、肠道及皮肤等器官受累表现,入院后查血尿游离轻链、M蛋白均阴性,肾活检刚果红染色阴性,肾组织免疫荧光血管袢均有κ、λ轻链颗粒状弥漫沉积,故排除多发性骨髓瘤、系统性淀粉样变性等疾病可能。结合患者有原发灶未明的低分化神经内分泌癌病史,肿瘤复发与双下肢水肿病程大致平行,本次血清抗PLA2R AB和肾组织免疫组化PLA2R荧光染色阴性,THSD7A阳性(图4),最终考虑MN继发于低分化神经内分泌癌。

最终诊断   (1)神经内分泌癌继发MN(THSD7A相关);(2)CKD 3期;(3)转移性小细胞低分化神经内分泌癌(TxN1Mx);(4)高血压;(5)抑郁状态。

MN是临床常见肾脏病理类型之一,约占成人肾病综合征的20%[1]。近年来MN在我国肾小球肾炎肾活检中占比逐年增加[2]。MN分为原发性和继发性。25%～30%的MN继发于自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮等)、感染(乙型肝炎、疟疾等)、药物/毒物(非甾体类消炎药、重金属等)或恶性肿瘤(实体瘤如肺癌、结直肠癌等)[3],其中3%～13%的MN继发于恶性肿瘤,而且常常是恶性肿瘤的首发症状[4]。一项纳入10例临床与病理诊断为MN患者,且在肾活检同时或1年内确诊罹患恶性肿瘤的回顾分析提示:导致MN的恶性肿瘤以上皮细胞来源的肿瘤为主[5],如鳞癌、腺癌等。近年来,随着PLA2R和THSD7A在内的多种足细胞自身抗原的发现,MN的诊断和治疗已从病理形态发展到分子水平[6]。2009年,Beck等[7]发现了原发性膜性肾病(pMN)患者血清中可检出抗PLA2R AB。PLA2R是pMN最常见的足细胞靶抗原,参与介导了70%～80%pMN的发病。THSD7A是Tomas等[8]2014在PLA2R阴性的pMN患者中鉴定出的另一种足细胞靶抗原。针对这一抗原的抗体称为抗THSD7A抗体,THSD7A相关MN占2%～4%。值得注意的是,多个病例发现THSD7A阳性表达与恶性肿瘤相关[9],约20%的THSD7A相关的MN患者在诊断为MN后3月内确诊恶性肿瘤;另一报道1 009例MN患者检出抗 THSD7A阳性25例,其中7例发现了恶性肿瘤,进一步提示THSD7A可能是恶性肿瘤相关MN的相关抗原[10]。使用抗THSD7A特异性抗体对肾活检样本进行免疫荧光染色,显示THSD7A在肾小球中呈显著的线性表达,THSD7A的染色定位于足细胞足突附近,THSD7A自身抗体的主要IgG亚型证实为IgG4,在循环中未检出可溶性THSD7A或THSD7A免疫复合物[11]。

本例患者2009年初发时临床表现为尿检异常伴水肿,补测循环抗PLA2R AB阳性,血抗THSD7A抗体阴性,肾组织PLA2R荧光染色阳性,THSD7A免疫组化阴性,结合阴性的肿瘤指标,影像学检查,诊断pMN,治疗也达到了完全缓解。肾脏病再发于确诊神经内分泌癌2年后,临床表现为肾病综合征,原免疫抑制方案治疗无效,检测循环抗PLA2R AB阴性、抗THSD7A抗体阴性,肾活检病理为膜性病变,肾组织PLA2R荧光染色阴性,THSD7A免疫组化阳性,IgG1和IgG4亚型沉积于血管袢,以IgG4为主,这和Tomas等[8]报道是一致的,在循环中未检出抗THSD7A抗体,可能形成的是原位免疫复合物,而非循环免疫复合物。本例患者和Elion等[9-10]报道的THSD7A相关MN不同,Elion报道的病例除在肾和肿瘤组织中THSD7A免疫荧光染色阳性,在血液中也可监测抗THSD7A抗体滴度,而其抗体滴度下降和肿瘤治疗有效性是一致的。本例患者2次肾病起病,临床表现和肾脏病理无明显差异,易简单认为是pMN复发,但相同治疗方法疗效不同,循环抗足细胞足突蛋白抗体、肾组织抗原染色不同,结合其神经内分泌癌病史、肿瘤转移淋巴结THSD7A免疫组化染色亦阳性,说明其出现了继发于肿瘤的足细胞自身抗原抗体的分子水平的变化。因此,改善全球肾病预后组织(KDIGO)《肾小球疾病临床实践指南(2021版)》提出在没有继发性疾病证据时,血清足细胞抗原抗体阳性的肾病综合征患者,如肾功能正常且未接受免疫治疗,可不进行肾活检而诊断pMN。当疾病处于早期、涉及PLA2R以外靶抗原或肾组织形成原位免疫复合物等情况下,pMN的诊断需结合循环、肾组织抗原的检测结果综合评估,并警惕潜在的继发因素。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号