2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于9月13~17日在西班牙巴塞罗那圆满落幕。会议期间，大会公布了众多可能对临床实践产生重大影响的研究数据，并促进多学科的深入讨论，以期改善患者的治疗方案选择。作为成功“出海”的代表性中国原研药，特瑞普利单抗多项研究在2024年ESMO年会中亮相，得到了多方关注。在肺癌领域，一项索凡替尼联合特瑞普利单抗、培美曲塞（A）和铂类（P）化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者的单中心、Ⅱ期研究的更新结果荣登壁报展示环节（#1345P）^[1]。研究结果提示四药联合方案不受驱动基因突变状态的影响，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其在无脑转移患者中获益更为明显，为晚期nsq-NSCLC的治疗提供了新的视角。在此背景下，本报特邀研究通讯作者，中山大学肿瘤防治中心张力教授接受专访，剖析nsq-NSCLC治疗现状，解读研究更新数据，分享非小细胞肺癌研究进展。

来源：ESMO官网

NCT05003037研究是一项单中心、两队列、Ⅱ期研究（图1），其中队列1为无驱动基因突变的初治患者，队列2为既往接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的具有驱动基因突变的经治患者。在安全性导入期（队列1/队列2中分别观察到1/0例剂量限制性毒性）确定了剂量扩展阶段的适当剂量后，两队列患者均接受索凡替尼（简称S，250mg，qd）+特瑞普利单抗（简称T，240mg，q3w）+AP双药化疗（q3w）方案治疗，4周期后采用S+T+A（q3w）进行维持治疗。研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS以及安全性。此前，研究在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）公布的初步结果显示^[7]，无论nsq-NSCLC患者是否伴有驱动基因突变，该四药联合方案具有可观的抗肿瘤活性和良好的耐受性。

图1 研究设计

截至2024年7月15日，研究共纳入了78例患者。队列1中有47例患者，中位年龄为63岁（表1）。其中87.2%的患者为男性，所有患者均为Ⅳ期肺癌，48.9%的患者在基线时被确诊为伴有脑转移，89.4%的患者被诊断为肺腺癌。队列2中有31例患者，中位年龄为58岁，其中48.39%患者为男性，93.55%患者为Ⅳ期肺癌（表2）。队列2中最常见的突变基因是EGFR（58.06%）、HER2（12.90%）和BRAF/MET/RET（6.45%），最常用的TKI为奥希替尼（32%）、吉非替尼（19%）和阿美替尼（19%）。两个队列的患者招募仍在进行中。这种分组贴近临床实际，有助于评估不同治疗背景患者对联合疗法的反应。

表1（左） 队列1患者基线特征 表2（右） 队列2患者基线特征

在肿瘤缓解方面，队列1和队列2分别有43例患者和31例患者接受了至少1次基线后肿瘤评估。队列1中，25例部分缓解（PR），16例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD），ORR为58.13%，DCR为95.35%（图2左）。亚组分析显示，伴脑转移/无脑转移患者中ORR和DCR分别为54.55%/61.90%和90.91%/100%。队列2中，18例PR，11例SD，2例PD，ORR为58.06%，DCR为93.55%（图2右）。亚组分析显示，伴脑转移/无脑转移患者中ORR和DCR分别为50.00%/64.71%和85.71%/100%。优秀的ORR数据意味着四药联合方案的治疗有效，超过一半的患者在接受治疗后肿瘤有所缩小，且DCR数据表明，绝大多数患者的肿瘤体积得到了控制。尽管脑转移的存在对治疗效果有一定的影响，但仍显示出了四药联合方案的积极作用。

在生存获益方面，队列1（图3左）、队列2（图3右）的中位PFS分别为10.4个月（95%CI：3.5个月~17.3个月）和10.2个月（95%CI：6.6个月~13.7个月）。亚组分析中，无脑转移的患者在两个队列中均表现出更长的PFS：队列1的中位PFS为15.4月，比伴脑转移的患者长7.1个月（P=0.095）；队列2的中位PFS未达到（伴脑转移患者的中位PFS为8.5个月），15个月PFS率为50.84%。虽然脑转移组间PFS差异尚未有统计学意义，但仍显示出了临床获益趋势。此外，微卫星稳定（MSS）的肿瘤通常被认为对ICI的反应不佳，但队列1中11例MSS患者的中位PFS达15.4个月。这一结果表明，联合治疗方案可能通过某种机制有效地提高了治疗敏感性，值得进一步研究。两队列的中位OS尚未达到。

图3 队列1（左）、队列2（右）PFS生存曲线

安全可控，无明显安全性问题

在安全性方面，所有患者均经历了至少1次治疗期间不良事件（TEAE）。关于≥3级TEAE（表3），队列1中最常见的是中性粒细胞减少（17.02%）、血小板减少（14.89%）和白细胞减少（10.64%），队列2中最常见的则为血小板减少（29.03%）、贫血（22.58%）和中性粒细胞减少（16.13%）。四药联合方案的安全性良好，未观察到新的安全性信号。

表3 ≥3级TEAE统计

研究证实，无论驱动基因是否发生突变，特瑞普利单抗联合索凡替尼及化疗药物的四药联合方案在nsq-NSCLC治疗中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，特别是在无脑转移的患者中，获益更为显著，为晚期nsq-NSCLC患者提供了新的希望。

靶向疗法与免疫疗法作为肺癌治疗的重要手段，正以空前的深度和广度重塑着肺癌治疗的格局。随着对肺癌靶点的深入研究以及药物研发的进步，靶向治疗显著提升了驱动基因阳性的NSCLC患者的临床预后。与此同时，ICI在驱动基因阴性的NSCLC治疗中也展现了显著的疗效。尽管部分携带驱动基因突变的患者在接受相应的靶向治疗后明显受益，但对免疫治疗的反应却并不理想。一项针对TKI耐药后免疫治疗获益的多模式荟萃分析显示^[8]，ICI单药的疗效可以通过与非ICI疗法相结合来提高，与抗血管生成药物的进一步联合可能是最有效的治疗策略，两者联合治疗可以增强耐药肿瘤的抗肿瘤活性。

在一线治疗方面，特瑞普利单抗还有一项联合索凡替尼的“去化疗”理念治疗方案研究^[9]。该研究是一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合索凡替尼一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，对于PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，靶免联合方案具有一定的抗肿瘤作用，且安全性可控，尤其在PD-L1高表达人群中获益更为显著。而在后线治疗方面，基于ORIENT-31研究^[10]，已有一项靶免联合治疗方案获得了《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[11]中治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的Ⅲ级推荐。研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂四药联合方案可改善EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌患者的PFS，与信迪利单抗联合化疗或单独化疗相比，显著降低了疾病进展或死亡风险。还有一项双重免疫检查点抑制剂艾托组合抗体联合贝伐珠单抗及化疗的联合方案，也在DUBHE-L-201研究^[12]中证实了其对EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的疗效。这些研究证明，免疫治疗与靶向治疗的结合应用，可以发挥各自的优势，提高NSCLC的治疗效果。

总体而言，作为免疫治疗的代表性药物，特瑞普利单抗联合靶向治疗已在多个相关研究中展现出了优异疗效，相信在未来的肺癌诊疗中，特瑞普利单抗能够继续深化其临床研究的布局，并持续探索创新的联合治疗方案，为患者提供更为全面和精准的治疗选项，全方位守护患者的健康，使中国原研创新药在国际舞台绽放更为璀璨的光芒。