美国芝加哥当地时间5月31日～6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）隆重召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会上超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       在当地时间6月1日下午进行的“肺癌”专场，将报告“Atezolizumab新辅助治疗可手术切除NSCLC：LCMC3多中心研究的中期分析和生物标志物数据”（摘要号8503）”。  本报特邀请浙江省肿瘤医院范云教授进行了点评。        

研究简介  

研究一

题目 Atezolizumab新辅助治疗可手术切除NSCLC：LCMC3多中心研究的中期分析和生物标志物数据

研究背景  2018年发表于《新英格兰医学》（N Engl J Med）的小样本前期研究显示，免疫检查点抑制剂新辅助治疗可以给早期非小细胞肺癌（NSCLC）带来临床获益。这项大型多中心研究旨在评估采用阿特朱单抗（atezolizumab）进行新辅助治疗的疗效和安全性。 

研究方法  研究入组ⅠB期至选择性ⅢB期可手术切除的NSCLC患者，给予2周期atezolizumab1200 mg (D1, 22)治疗后，再行手术切除（D 40 ± 10）。在接受atezolizumab治疗前和手术治疗时，采集原发肿瘤±淋巴结标本及血液标本进行生物标志物的研究。主要研究终点为主要病理缓解率(MPR)，定义为切除标本中的存活肿瘤细胞≤10%。次要研究终点包括安全性、PD-L1表达水平与疗效的相关性，TMB以及基因表达特征。

研究结果  截至2018年9月的中期疗效分析，报道了计划入组180例患者中前101例入组患者的数据。患者的临床特征如下：男性患者47例；中位年龄64岁；所有患者ECOG PS评分0-1；23例患者目前仍在吸烟，68例患者有既往吸烟史；66例为非鳞NSCLC。临床分期为ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB者分别为11例、16例、28例、39例及7例。研究中出现了2例非治疗相关的5级不良事件（术后心源性死亡，疾病进展导致死亡）。29例出现3～4级不良事件（其中6例与治疗相关）。90例患者接受了手术治疗。除去8例驱动基因阳性（7例EGFR, 1例ALK, 均无达MPR）患者，MPR率为15/82 (18%, 95% CI 11%～28%)，4例患者达到完全病理缓解（pCR）。根据RECIST标准，6/82例患者达到部分缓解（PR），72 例为疾病稳定（SD），4例为疾病进展（PD）。26例PD-L1阴性患者中有2例（8%）MPR；35例PD-L1阳性患者中有10例（29%）MPR(P=0.055)。44例TPS＜50患者中的5例（11%）MPR， 20例TPS＞50的患者中的7例（35%）MPR (P=0.040)。101例患者中，47例有外显子测序数据。中位TMB为10.4 (1.5-46.5)突变/Mb，与有无MPR 无关。TMB，突变谱以及基因表达谱正在进一步分析中。 

结论  Atezolizumab用于新辅助治疗耐受性可，pCR和MPR率令人鼓舞。中期分析观察到疗效超过了既定的无效终点，研究入组将继续进行。安全性、疗效数据以及正在进行的探索性分析将在会议上发布。

                                      研究二

题目  Nivolumab (N)单药或nivolumab联合ipilimumab (NI)新辅助治疗可切除的NSCLC：NEOSTAR研究的临床和相关结果

研究背景  免疫检查点抑制剂(ICI)的新辅助治疗在可手术NSCLC可诱导20～45%的主要病理反应（MPR）。NEOSTAR研究是一项Ⅱ期临床试验，主要评价纳武利尤单抗（Nivolumab）单药组（N组）和Nivolumab联合伊匹木单抗（ipilimumab）组（NI组）新辅助治疗NSCLC。

研究方法  研究入组了 Ⅰ～ⅢA期（单组N2淋巴结）可手术切除的NSCLC (AJCC 7版TNM分期)患者，ECOG PS 评分0～1。随机分配至N组(Nivolumab 3 mg/kg Ⅳ, D1, 15, 29)和NI组(联合ipilimumab 1 mg/kg Ⅳ, D1)，然后接受手术治疗（N=44）。研究的主要终点为MPR（存活肿瘤细胞≤10%），假设MPR较新辅助化疗的历史数据更高。通过流式细胞仪和免疫组化检测肿瘤免疫浸润细胞和ICI治疗前后肿瘤细胞的PD-L1表达。

研究结果  研究共入组44例患者，随机分配至N组（23例）和NI组（21例）；中位年龄66岁；64%为男性；18%无吸烟史；59%为腺癌。ⅠA期8例（18%），ⅠB期为15例（34%），ⅡA期7例（16%），ⅡB期5例 (11%)，ⅢA期9例 (20%)。仅3例(7%)患者由于TRAE接受＜3周期治疗。34例患者在ICI治疗后接受了手术切除（其中7例未手术切除，2例为N组，5例为NI联合组，3例待定）。全组41例患者中，7例患者达到MPR（4例为N组，6例为NI组），其中6例（15%）达到CR（2例为N组，4例为NI组）。在34例接受手术切除的患者中，MPR达到29%（N组20%，43%为NI组）。NI组的肿瘤存活中位百分比较N组低（20%对65%, P=0.097）。ORR (RECIST v1.1) 为 22% ，其中8例达到PR（5例为N组, 3例为NI组）, 1例达到CR （NI组); 15%为PD (3例为N组, 3例为NI组)。在MPR+患者中CR+PR的比例高于MPR-，分别为6例（60%）对比2例（7%）（P＜0.001）。手术并发症包括2例支气管胸膜瘘(BPF)和8例气胸((N组5例, NI组3例)。3～5级的TRAE包括，1例死于BPF后类固醇治疗导致的肺炎(G5, N组)， 3级的肺炎、缺氧、高镁血症（各1例，均为N组），3级腹泻(1例，NI组)。CD3+&CD103+记忆细胞和CD8+TIL细胞比例，NI组较N治疗的比例更高(CD3+81.2%对54.4%，P=0.028；CD8+56.2%对38.3%，P=0.069)。治疗应答患者（MPR+，CR+PR）较无应答患者的治疗前中位PD-L1表达水平更高(80%对1%，P=0.024)，PD-L1＞1%的患者中肿瘤存活比例较PD-L1≤1%的患者更低（中位20%对80%，P=0.046）。

研究结论  ICI新辅助治疗可以取得24%的MPR率。NI联合治疗较N单药肿瘤组织中非存活肿瘤细胞比例和记忆TIL细胞比例更高。治疗前PD-L1高水平表达与抗肿瘤疗效相关。

专家点评

NSCLC新辅助免疫治疗的研究现状

       免疫检查点抑制剂已经成功改变了晚期NSCLC 治疗格局，成为驱动基因阴性患者的标准治疗。大多数对转移性肿瘤有效的治疗药物，最终将在辅助及新辅助领域进行研究。与直接杀死肿瘤细胞的化疗相比，PD-1阻断需要T细胞、肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用。相比术后患者，初治患者有更强的系统性抗肿瘤T细胞反应；手术前诱导的系统性免疫反应可使机体产生长期免疫记忆，预防肿瘤复发。因此，有理由假设免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗可能比术后辅助更有效。此理论最先在小鼠研究中得到证实。2018年4月Forde等在N Engl J Med上首次报道了一项Nivolumab新辅助治疗早期NSCLC的小样本临床试验，共有21名患者在手术前接受了两个疗程的Nivolumab治疗，尽管只有2名患者取得PR，但是有45%的患者达到MPR，其中3例患者为pCR；没有出现预期外的不良反应。2018年的世界肺癌大会报道了免疫新辅助的一项II期临床研究（NADIM研究），采用Nivolumab单抗与紫杉醇/卡铂联合， MPR达到到65%，进一步夯实了NSCLC免疫新辅助治疗的研究基础。 

LCMC3研究和NEOSTAR研究的临床意义

       LCMC3研究是目前入组样本量最大的一项免疫新辅助研究（n-101），采用atezolizumab单药治疗2个疗程， MPR率为18%，pCR 5%，PR 7%。NEOSTAR研究入组44例患者，Nivolumab单药组的MPR率17%，ORR 22%；Nivolumab/Ipilumab联合组的MPR 率33%，PR 19%，两组合并的pCR达15%。尽管两项研究的MPR均未达最初报道的45%，但稳定在18%～33%；疗效依然令人满意。两项研究显示，≥3级的治疗相关不良事件发生率在6～11%，手术切除率90%左右，新辅助治疗期间的疾病进展率＜5%，这些数据鼓励进一步开展免疫新辅助治疗研究。两项研究均对预测疗效的生物标记物进行了分析，侧重点有所不同。LCMC3研究主要分析PD-L1表达、TMB及基因表达谱。NEOSTAR研究着重分析PD-L1表达及相关免疫细胞。结果两项研究均显示PD-L1阳性患者病理缓解率高，两者存在相关性；在NEOSTAR研究还观察到PD-L阳性患者有较高的临床缓解率。TMB及基因表达谱与病理缓解率之间未观察到相关性。结合前期的相关研究，最佳的预测疗效的生物标记物仍未能确定，需要进一步探索研究。 

NSCLC新辅助免疫治疗有待解决的问题

      尽管NSCLC新辅助免疫治疗已经取得一些初步成果，目前尚不清楚肿瘤复发是否能被预防；患者的OS率是否会提高；复发肿瘤是否能保持对PD-1阻断的反应；是否会在复发性肿瘤中出现挑战性的耐药通路；免疫新辅助治疗是否优于辅助治疗以及最佳的疗效评价指标、最优的新辅助方案、有效的生物标记物等等。正在开展的三项大型Ⅲ期临床试验将最终回答这些问题，从而将免疫治疗推进至早期NSCLC患者。

范云教授简介

徐艳珺医师简介

俞晓晴医师简介

作者 | 范云 徐艳珺 俞晓晴（浙江省肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）