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成果名称：伴显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者的强化—简化治疗策略：多中心随机开放标签研究
发表期刊：《英国医学杂志》[（BMJ），IF（2023）：93.6]
通讯作者：李延兵
第一作者：刘烈华
主要作者单位：中山大学附属第一医院
本研究基于大量临床研究和循证医学证据，对传统糖尿病升阶治疗模式弊端进行系统改进。研究证实，在伴显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者中，通过短期强化胰岛素治疗（SIIT）充分诱导β细胞恢复，继以简便易行的口服药方案长期维持的“强化—简化”策略，可持久改善血糖控制水平，并有效维持和保护β细胞功能，展现出独特的临床优势与广阔的应用前景，为现代糖尿病管理理念的演进提供了宝贵的参考与启示。
本研究在中国15家医院中进行，是一项开放标签的随机对照研究。受试者为年龄20～70岁的新诊断T2DM患者，基线HbA1c均≥8.5%。患者接受评估后，先接受2～3周SIIT，以血糖正常化（空腹或餐前血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.0 mmol/L）为目标；随后按照1:1:1:1的比例被随机分配到4种不同的治疗组干预48周：
① 利格列汀联合二甲双胍组（LIN+MET）：利格列汀5 mg/d联合二甲双胍1000 mg/d；
④ 对照组：仅进行生活方式干预，不使用降糖药物。
主要终点是序贯治疗48周后HbA1c＜7.0%的患者比例在各组间的差异。次要终点包括以下糖代谢稳态指标：序贯治疗后48周时HbA1c＜6.5%的患者比例、空腹血糖和餐后2 h血糖的变化；通过胰岛素分泌敏感指数-2（ISSI-2）及HOMA-β评估的β细胞功能，通过HOMA-IR和Matsuda指数衡量胰岛素敏感性；以及低血糖等不良事件的发生率。
研究共纳入412例新确诊的T2DM患者。患者平均年龄为46.8岁，体质指数（BMI）达25.8 kg/m²，平均HbA1c为11.0%±1.9%，平均空腹血糖高达11.4 mmol/L，餐后2 h血糖高达20.5 mmol/L。76%的患者伴有高血糖消耗症状。在“强化”治疗阶段，经SIIT后，患者平均空腹血糖降至5.9 mmol/L，餐后血糖降至13.8 mmol/L。“简化”方案治疗48周后，LIN＋MET组的HbA1c＜7.0% 达成率高达80%，与对照组（60%）相比优势显著（P=0.003）。LIN组和MET组的达成率分别为72%和73%。
在HbA1c＜6.5%的达成率方面，LIN+MET 组、LIN组和MET组分别为70%、68%、68%，均显著高于对照组（48%，P均＜0.0167）LIN+MET组治疗后HbA1c平均下降4.8%至6.2%，显著低于其他组别（LIN组、MET组、对照组分别为6.5%、6.4%和6.7%，P=0.004）。
LIN+MET组空腹血糖和餐后2 h血糖同样呈现出最为显著的降低，至随访结束时，空腹血糖平均降至6.0 mmol/L，显著低于其他组，且在整个治疗期间保持稳定；LIN+MET组ISSI-2在整个观察期间维持得更好，显著优于对照组。3个药物干预组的HOMA-β水平同样显著优于对照组。SIIT期间，各组均无发现严重低血糖。在药物治疗阶段，消化道不良反应主要发生在MET组和LIN+MET组，但多可耐受，药物退出率低于5%。
在近1年的观察期内，“强化—简化”策略展现出了良好的血糖控制效果以及对β细胞功能的维持和保护能力，呈现出独特的临床优势与广阔的应用前景。
“强化－简化”模式的核心优势体现在其对血糖管理的优异效果。在新诊断2型糖尿病患者中，其与含注射剂的三联治疗在同类人群中的疗效类似，而显著优于采用同样药物方案（利格列汀+二甲双胍联合治疗）的研究，这源于“强化－简化”模式背后的方案设计。
“强化”模块的利用新诊断T2DM患者病情的可逆性，通过全面消除高血糖毒性最大程度恢复β细胞功能，为长期血糖控制奠定基础。简化”模块则关注血糖控制维持，避免真实世界中血糖波动引起的β细胞功能障碍、表型变化和去分化等，以解决SIIT后缓解率不断降低的问题。两者的有机组合是一种管理方法和模式的创新，反映了我们对糖尿病管理从被动应对高血糖到主动保护β细胞功能、改变糖尿病的自然病程、追求疾病的可逆性的深层次转变。
“强化－简化”策略并非一成不变的固定方案，而是一种可根据临床需要灵活调整的治疗模式。在强化阶段，可以通过多种方法实现血糖的全面正常化，包括每日多次注射或长效胰岛素联合口服降糖药。而在简化阶段，可以选择方便的固定剂量组合或具有心血管获益药物（如GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂）。长期的治疗简化在提高治疗依从性的同时，兼顾医疗成本控制与患者预后改善。
未来，新模式的验证、推广应进一步评估其在不同人群和文化背景下的适用性，考察不同治疗模块的可行性，评估与并发症相关的长期效果，并分析其成本效益。通过持续优化这一管理模式，有望实现从根源上减轻疾病对患者生活质量和社会公共卫生体系的负担。
T2DM曾被视为难以逆转的进展性疾病。常规的治疗模式基于这一认知，仅在血糖升高时，被动升级复杂治疗方案，直至使用多次胰岛素注射或胰岛素泵。然而，这一模式固有的滞后性和被动性始终难以克服，并发症风险依然存在。
随着对T2DM认识的加深，学者们现已意识到在疾病早期，T2DM及β细胞功能异常有相当大的可逆性。然而，在实践中，在对糖尿病认识不断进展、药物治疗和监测管理手段不断革新的今天，临床欠缺的不是具体的工具，而是管理理念的转变。
升阶治疗模式仍然未得到根本的改变，T2DM患者的管理路径仍有待重塑。
研究团队25年来的临床研究已证实SIIT在显著高血糖的T2DM患者中的病情逆转作用，并建立了标准治疗方案。后续研究还表明，充分纠正高血糖毒性是良好应答的前提。这一结论与近年来基础研究所发现的高血糖等代谢压力可造成β细胞去分化和功能顿抑，解除代谢压力后β细胞可恢复正常表型的现象相契合。
然而，由于长期坚持生活方式干预的艰巨性以及增龄等不可干预的因素，可能导致高血糖复发，进而持续损伤β细胞，给维持强化治疗后获益造成了重大挑战。这使得将SIIT与口服药方案进行整合，提供一个经济、可行、有效的可持续干预手段成为管理模式变革的核心需求。
基于这些思考，强化和后续简化管理相结合的策略应运而生。尽管本研究持续的时间为1年左右，但取得的成果令人鼓舞，新策略在持续改善血糖和降低并发症风险方面具有巨大的潜力。
需要强调的是，“强化—简化”的治疗理念不应被狭隘、机械地理解和照搬。强化治疗的核心是充分解除高糖毒性，尽可能获得病情逆转；简化模块则兼顾有效性和可持续性。在具体实施中，可根据门诊场景、医疗资源可及性、医患沟通渠道等因素灵活调整。
新治疗模式的长期推广应用还需要考虑社会因素。在卫生经济学和公共卫生领域充分挖掘新模式的社会经济效益，是形成新型公共卫生策略、指导糖尿病群体防治实践的先决条件。新模式的社区推广，也需要社区工作人员、疾病防控部门、物联网和卫生产业的共同配合。构建血糖优化管理之路，还需要不同领域卫生工作者的共同努力。
二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
中山大学附属第一医院内分泌科主任
广东省卫生健康委内分泌重点实验室主任
广东省医学会内分泌学分会主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长
中国胰岛素分泌研究组组长
中国女医师协会糖尿病专业委员会常委
广东省国家级医学领军人才
国家重大慢病重点专项首席专家
JDiabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、中华肥胖与代谢病电子杂志副主编
广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
广东省干部保健专家组成员
广东省健康教育首席专家
广东省医疗保障医药服务临床专家
主要研究方向为糖尿病胰岛B细胞保护及慢性并发症防治，主要研究成果以第一或通讯作者发表在BMJ、 Lancet、Diabetes Care、Metabolism 、Thyroid、JCEM等著名学术刊物，获得国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步奖一等奖、广东省科技进步奖一等奖和中国胰岛素分泌研究成就奖等多个奖项
中山大学附属第一医院副主任医师
中华医学会糖尿病学分会青年委员会委员
广东省医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员
主要研究方向为糖尿病及并发症的早期干预，尤其是短期胰岛素强化治疗逆转T2DM的临床和基础研究
主持国家科技重大专项分课题、国家自然科学基金（青年）、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等科研项目，参与多项国家和省部级科研项目，在BMJ、J Clin Endocrinol Metab、 Diabetes Res Clin Pract、 iScience等杂志等发表SCI论著十余篇
中山大学附属第一医院内分泌科团队是国内外最早（2000年）将胰岛素短期强化治疗用于逆转2型糖尿病管理的团队之一，通过全国多中心研究证实该治疗较口服方案缓解率更高（Lancet 2008, IF 98.4），并通过分析长期血糖缓解的临床标志和胰岛素剂量和血糖特征，提出“精准降阶治疗模式”。后续还探索了胰岛素强化方案优化改良和机制研究，经过25年的不懈努力，建立了国内外样本量最大（超过2000例）、随访时间最长、样本最齐全的新诊断2型糖尿病短程胰岛素强化治疗队列，研究成果被多版中国糖尿病防治指南（2013-2024）采纳，牵头撰写了《短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识》及《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》为新治疗路径、治疗方法和理念更新产生了重大的影响。
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