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长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）和吸入糖皮质激素（ICS）是慢阻肺的常用治疗药物。其中，对于接受含有ICS的二联（ICS/LABA）或三联（LAMA/LABA/ICS）治疗的慢阻肺患者，是否撤除ICS，一直是临床广泛讨论的问题。近日，欧洲呼吸学会（ERS）发布了《慢阻肺患者ICS停药指南》（下简称ERS指南)，对慢阻肺患者是否需要撤除ICS，以及撤除ICS的时机进行了论证和推荐。
ERS指南主要内容及推荐
ERS指南纳入稳定的门诊慢阻肺患者持续使用ICS和停用ICS比较的随机对照试验，共分析了COSMIC、WISDOM、INSTEAD和SUNSET四项研究。指南主要从三个方面进行论述：①急性加重。荟萃分析发现急性加重频率增加与撤除ICS无关。在6或12个月内，对中重度急性加重率的影响评估比率（每名患者每年）为1.05（95%CI 0.97~1.13，P=0.23，I2=0%），撤除ICS和继续用药之间无显著差异。三项研究结果显示，撤除ICS不影响首次中重度急性加重时间，风险比（HR）1.04（95％CI 0.94~1.16，P=0.42，I2=2％）。两项研究结果显示，对至少经历1次中重度急性加重的患者数无影响，优势比（OR）为0.84（95％CI 0.63~1.14，P=0.26，I2= 0％）。有两项研究终点为严重急性加重住院，未进行荟萃分析。INSTEAD试验中，撤除ICS的OR为0.49（95％CI 0.04~5.43，P=0.56），支持撤除ICS；但几乎没有严重急性加重的患者。WISDOM试验观察了首次严重急性加重的时间，撤除ICS的HR为1.20（95％CI 0.98~1.48，P=0.08）。②生活质量。所有四项研究均进行了SGRQ，撤除和继续使用ICS两组之间的总平均差为-0.87（95％CI -1.72~-0.02，P=0.05，I2=21％），这一数据提示患者生活质量发生了很小的下降，但临床变化不显著。③不良反应。在三项研究汇总分析中，撤除ICS和继续使用ICS发生不良事件之间无统计学差异，OR为0.94（95％CI 0.82~1.08，P=0.41，I2=55％）。WISDOM研究显示，停用和继续使用ICS两组中因严重不良事件住院的比例相似，分别为21.8％和21.9％。关于肺炎，三项研究含有适用于荟萃分析的肺炎数据。结果无统计学意义，OR为0.89（95％CI 0.64~1.22，P=0.46，I2= 0％）。撤除ICS组的肺炎事件绝对数较低为4.13％，ICS继续使用组为4.04％。
综合指南所引用证据，停用ICS对血EOS＜300个/μl和无频发急性加重病史的患者而言，急性加重发作频率、临床症状、肺功能、生活质量等均不会发生重要改变，故ERS指南支持在适当的患者中停用ICS，并强调：慢阻肺停用ICS应遵循个体化原则，临床医生需对患者急性加重、住院的频率及血EOS等因素进行综合评估。
经过讨论后指南提出如下建议：对无频繁急性加重史慢阻肺患者建议停用ICS；对血嗜酸性粒细胞计数（EOS）≥300/μl患者，无论有无频繁急性加重史，继续使用ICS；对停用ICS患者，建议使用1种或2种LABD治疗。停药后需监测急性加重频率、症状和肺功能，有些患者可能因治疗变化而急性加重。目前尚没有观察到ICS停药的明显益处，其主要是因为停用ICS的主要益处，如降低肺炎、骨折或其他不良事件的风险可能需要超过12个月的随访。但还需注意的是，观察性研究证明了ICS停药后肺炎等不良事件的发生率明显降低。
图1 慢阻肺患者是否撤除ICS应根据急性加重频率及血嗜酸性粒细胞浓度进行决策
对此，我们邀请复旦大学附属中山医院青浦分院杜春玲教授、六安市人民医院叶永青医生、上海交通大学医学院附属瑞金医院过依医生、复旦大学附属华东医院单琳医生、同济大学附属第十人民医院宋小莲医生分别发表解读观点。
专家视角，全新解读
杜春玲、杨亚莉教授：慢阻肺患者应个体化使用ICS
杜春玲 医生
复旦大学附属中山医院青浦分院呼吸内科
医学博士 主任医师 复旦大学硕导
上海市医学会呼吸病专科分会第十一届委员
上海市医师协会呼吸内科医师分会第二届委员会委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸慢病康复学组委员
中华医学会呼吸病分会 胸膜疾病学组成员
中国慢阻肺联盟委员
中国医药教育协会呼吸病康复委员会委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员
杨亚莉 医生
复旦大学附属中山医院青浦分院 主治医师
虽然ICS联合LABD能够减少急性加重风险，但ICS在临床中存在广泛或过度使用的现象。数据显示，超过70%的无频繁急性加重史的慢阻肺患者接受ICS作为初始治疗，而这可以增加肺炎、糖尿病、骨质疏松、骨折、口腔念珠菌病等疾病的患病风险。其次，有数据显示，ICS在患者中的效益并不明确。因此 ，慢阻肺患者需要个体化使用ICS，并且在无明确用药指征时停用ICS，从而使利益最大化同时风险最小化。在中国，嗜酸性粒细胞增高的患者并不多。患者是否属于频繁急性发作的类型，很难用嗜酸性粒细胞来评价，更重要的是结合临床实际。
叶永青教授：无明确适应症慢阻肺人群应停用ICS
叶永青 医生
六安市人民医院呼吸内科主任 主任医师 硕士生导师
安徽省呼吸病学分会委员
安徽省医师协会生命支持专业委员会常委
安徽医科大学呼吸病学系常委
安徽省医师协会呼吸医师分会委员
安徽省呼吸专业质控中心委员
六安市呼吸专业质控中心主任委员
安徽省中西医结合学会呼吸病学分会常委
六安市医学会呼吸病学分会主任委员
安徽省抗癌协会分子诊断与靶向治疗专业委员会常委
基于慢阻肺炎症机制的医生处方习惯，ICS广泛应用于慢阻肺的治疗。但随着GOLD指南的不断更新，ICS在治疗慢阻肺中的地位日趋下降，ERS今年5月初颁布的《慢阻肺患者ICS停药指南》，又一次吹响了“无明确适应症需停用ICS”的号角。这是对ICS目前无明确适应症仍被广泛滥用的预警。
GOLD指南推荐，将血EOS作为评估是否需要使用ICS预防慢阻肺急性加重的生物标志物，进而指导慢阻肺患者个体化使用ICS。此外还应注意，有频繁急性加重史，但EOS<300/μl的患者，由于缺乏证据，尚无统一推荐。考虑到部分患者会因治疗的任何改变（包括停用ICS）而出现恶化，故停用ICS后，应持续监测急性加重频率，症状和肺功能。研究表明突然停用ICS和逐渐停用ICS结果差异不显著，故大多数情况下可突然停用ICS。
过依教授：ICS不当使用会增加副作用风险，尤其有多重合并症或老年患者
过依 医生
上海瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师
医学博士 硕士生导师
上海市医学会呼吸病学专科分会第十届青年委员会委员
中华医学会呼吸病专科分会肺功能学组委员
中国老年医学会呼吸病专科分会肺功能学组委员
上海市慢阻肺联盟委员
上海市医学会呼吸病学专科分会慢阻肺学组成员
美国Duke大学访问学者
临床上使用ICS，目的是预防中重度慢阻肺的病情急性加重。然而，ICS在未明确用药指示的患者中被广泛使用。ICS这种不适当使用可能会增加副作用发生风险，特别在有多种合并症和体弱多病的老年患者。最近的研究表明，并非所有慢阻肺患者在使用ICS后都可获益。ICS对复发急性加重且痰液或血液EOS较高的患者具有较好疗效，而血EOS低的患者则对ICS无应答，并且发生并发症风险更高。
因此，GOLD 2020指南对血EOS＞300 /μl且反复急性加重的患者推荐启用ICS；对血EOS＜100/μL患者不推荐启用ICS联合治疗；且不建议ICS单独使用，推荐支扩剂治疗后仍存在急性加重考虑添加ICS。
单琳教授：无证明表明ICS对慢阻肺炎症外的其他机制发挥作用
单琳 医生
复旦大学附属华东医院
副主任医师 医学硕士
慢阻肺发病机制复杂多样，炎症机制仅涉及一小部分患者。目前并无充分证据表明，ICS对炎症外的其他机制能够发挥作用。从临床疗效而言，ICS对肺功能的改善无效，对于降低总体死亡率无效。TORCH研究中，ICS组甚至有死亡率增加的趋势。尽管有研究表明，ICS撤除后，急性加重风险不增加，虽然可能会导致FEV1下降（40 ml左右），但这均主要发生于EOS大于300/μl的患者。
安全性方面，ICS可能增加肺炎发生率、糖尿病发生风险等。慢阻肺有支气管扩张表现的患者不宜使用ICS。GOLD 2019提及，ICS量效关系和长期（大于3年）安全性不明确，需要进一步研究。研究提示，根据GOLD 2017标准潜在的ICS适用人群仅为13.6%~23.6%。
在临床实践中，联合治疗选用双支气管扩张剂还是ICS＋LABA，需要结合患者的临床症状特点、急性加重风险及血EOS计数等指标来决定。目前或未来上市的双支气管扩张剂包括茚达特罗/格隆溴铵等多种。其中，茚达特罗/格隆溴铵的SPARK研究显示，双支气管扩张剂在预防中度至重度慢阻肺急性加重方面更具优势，并可改善患者的肺功能和健康状况。FLAME研究证实，与ICS＋LABA相比，LABA＋LAMA能够更大程度地减缓有急性加重病史的慢阻肺患者病情恶化。
宋小莲教授：部分慢阻肺患者应考虑安全撤除ICS
宋小莲 医生
同济大学附属第十人民医院呼吸与危重症医学科副主任 副教授
中国医师协会呼吸分会青年委员
上海医师协会呼吸分会委员
上海医学会呼吸分会青年委员
上海医学会变态反应分会委员
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青委会副主委
上海抗癌协会肿瘤呼吸介入分会常委
华东介入呼吸病学协作组青委
中国医药教育协会介入微创呼吸分会常委
上海药学会抗生素专委会委员
世界肺癌研究协会(WCLC)会员 欧洲呼吸病学会(ERS)会员
上海抗癌协会会员
慢阻肺是一种异质性疾病，这也就意味着治疗上应对不同表型的患者予以区别对待。最新GOLD指南以及西班牙慢阻肺指南 (GesEPOC) 2017版，均对慢阻肺进行了相应的分层与分型，增加了血EOS和撤除ICS的相关内容。虽然目前对何种患者适合撤除ICS还未形成共识，但已有较多循证医学证据支持，血EOS或可作为撤除ICS的标记物。WISDOM研究事后分析提示，对于重度气流受限和高风险急性加重患者，仅20%的血EOS≥300/ul或≥4%的患者继续使用ICS可降低中重度急性发作的频率。而在临床实践中亦可发现，长期使用ICS的患者中，存在ICS相关副作用，其中尤为引人关注的是上下呼吸道感染、特别是机会性致病源（如念珠菌）和结核等感染，这部分人群值得临床医师权衡利弊并考虑对其安全撤除ICS，代之予LABA+LAMA双支扩剂。
总结
ERS指南对既往循证证据进行总结，反映了慢阻肺治疗领域的最近研究进展，是在慢阻肺个体化治疗上的重要进步，为医生在临床上进一步规范地、有效地诊断和治疗慢阻肺患者提供了重要的指导和参考。在临床中，如发现ICS使用不适宜（无急性加重史），ICS治疗效果不佳或出现ICS不良反应时，需停用ICS。ERS指南对何种患者要考虑撤除ICS，如何安全地进行ICS撤除和药物替代均做出了详细阐述，并附充分依据，为临床操作提供了切实可行的方案。
（杜春玲、杨亚莉、叶永青、过依、单琳、宋小莲教授 审校）
参考文献：
James D.et al. Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A European Respiratory Society Guideline.2020.
MCC号OTH20091625有效期2021-09-14，资料过期，视同作废。
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