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【ASH 2024】胡晓霞教授团队：多组学分析揭示类固醇难治性移植物抗宿主病的免疫特征

2024-12-08作者：论坛报沐雨资讯

原创

当地时间12月7日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞教授团队在第66届美国血液学年会（ASH 2024）上就移植物抗宿主病（aGvHD）的免疫机制与激素耐药性的研究进展发表口头报告。本文整理如下，供大家阅览。

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背景

aGvHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后早期非复发死亡的主要原因，其中激素难治性（SR）-aGvHD病例占比达40%~60%，预后极差。然而，目前关于免疫重建与SR-aGvHD之间的潜在关系仍不明确。为填补这一领域的知识空白，本研究采用多组学方法对未使用激素的aGvHD患者和非aGvHD患者的样本进行了分析。

方法

研究团队通过质谱流式细胞术（CyTOF）技术，对26例非aGvHD患者、17例激素敏感（SS）-aGvHD患者和19例SR-aGvHD患者在第16天（即aGvHD完全暴发前一周）的外周血单个核细胞（PBMCs）进行细致分析。

结果

研究结果显示，SR-aGvHD样本中CD28^highCD8+效应记忆T细胞（Tem）、Th1样CD4+记忆T细胞和CD56^highNK细胞的比例显著增加。SR-aGvHD样本中的CD28^highCD8+Tem细胞表现出更高的ICOS、HLA-DR、IL2RB和IL27RA表达。然而，单核树突状细胞（DCs）、浆细胞样DCs、CD15-单核细胞和CCR4+单核细胞的比例则降低。SR-aGvHD患者血浆中与T细胞活化（如IL-2、IL-27、IL15RA）、共刺激（CD40）和趋化作用相关的炎症因子水平升高。

鉴于SR-aGvHD中T细胞亚群比例增加和T细胞相关炎症因子水平升高，我们进一步通过单细胞RNA测序分析了外周CD3+T细胞的功能状态。SR-aGvHD样本中的GZMK+CD8+Tem细胞表现出共刺激（CD27）、扩增（MKI67、MCM5）和炎症（HMGB1、HMGB2）特征。SR-aGvHD样本中的GZMK+CD8+Tem细胞获得了HLA-I分子与CD8A/B之间更多的相互作用，这反映了其免疫激活状态。

该研究结果已通过外部队列验证。通过对144例allo-HSCT受者的PBMCs进行了流式细胞术分析，中位分析时间为16天。结果显示，与非aGvHD组和SS-aGvHD组相比，SR-aGvHD组外周CD28^highCD8+Tem细胞的绝对数量显著增加（90.8/μl vs. 19.7/μl和7.2/μl，P＜0.001）。受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.914，确定外周CD28^highCD8+Tem细胞以11.078/μl为最佳临界值，预测SR-aGvHD的灵敏度为100%，特异度为82.7%。

糖皮质激素受体（GR）通路功能缺陷是糖皮质激素耐药的主要机制之一。本研究观察到SR-aGvHD样本中GZMK+CD8+Tem细胞的GR通路活性评分降低。在GR通路基因中，研究者发现编码GR的NR3C1基因在SR-aGvHD样本的CD8+Tem细胞中表达较低。通过流式细胞术分析PBMCs中GR的表达，团队发现，与SR-aGvHD患者的CD8-细胞相比（中位荧光强度[MFI]：1214 vs. 3020，P＜0.001），以及与非aGvHD和SS-aGvHD患者的CD8+Tem细胞相比（MFI：1214 vs. 3092和2292，P=0.001），SR-aGvHD患者的CD8+Tem细胞GR表达显著降低。

为进一步探究GR减少的机制，研究团队对SR-aGvHD与SS-aGvHD和非aGvHD之间的SR相关差异表达基因进行了重叠分析，总发现297个共同上调和下调的基因，显示出免疫调节和细胞因子信号通路的富集。SR-aGvHD样本的CD8+Tem细胞中，细胞因子受体（包括IL27RA、IL15RA和IL2RB）和共刺激分子（包括TNFRSF9和CD27）的表达增加。蛋白激酶分析显示，SR-aGvHD样本的CD8+T细胞中STAT1、STAT3、PYK2和AKT1/2/3磷酸化水平显著增加，调节GR表达的STAT1、JUNB和FOSB调控子的活性在激素难治性CD8+Tem细胞中显著富集。此外，流式细胞术和蛋白质印迹分析均证实SR-aGvHD样本中STAT1的磷酸化水平更高。经IL-2、IL-15或IL-27处理的原代CD8+T细胞对地塞米松诱导的凋亡作用表现出抗性。

本研究首次表明，IL-2、IL-15或IL-27的细胞因子途径促进了CD28^highCD8+Tem细胞的过度活化，并通过STAT1的磷酸化降低了GR表达，从而导致激素耐药。这一发现不仅为理解SR-aGvHD的发病机制提供了新视角，也提示移植物植入期CD8+Tem细胞中STAT1的过度活化可能是预测SR-aGvHD的可靠指标，为未来的临床干预和治疗策略提供了重要依据。

侯良宇摘译

来源：中国医学论坛报今日血液

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