六、肾脏疾病细胞治疗进展

2025年4月，《自然·生物医学工程》（Nat Biomed Eng）杂志发表了澳大利亚悉尼大学David C. H. Harris团队的研究成果。

研究团队构建了一种CAR巨噬细胞，该细胞CAR结构胞外域为抗TNF的单链可变片段（scFv），胞内域为IL-4受体α亚基（IL-4Rα），抗TNF scFv能够特异性结合TNF，激活细胞内IL-4Rα，使得CAR-巨噬细胞从内源性TNF促炎信号转向抗炎信号并具备抗炎功能。

在肾脏缺血再灌注损伤小鼠中，输注的CAR巨噬细胞在炎症肾脏中转变为抗炎表型，减轻肾脏损伤；随着肾脏中TNF的消失，输注的CAR巨噬细胞的抗炎表型也随之消退。在阿霉素慢性肾损伤小鼠中，肾脏中持续高水平的TNF使得输注的CAR巨噬细胞在数周内始终保持抗炎表型，改善肾脏功能和结构。靶向TNF的信号转化机制设计的CAR巨噬细胞在急性与慢性肾病小鼠模型中均展现出了疗效，并有望用于治疗多种急性和慢性炎症性疾病。

2025年6月，《科学》（Science）杂志发表了美国宾夕法尼亚大学Haig Aghajanian和Carl June团队的研究成果。

研究团队开发了一种新型靶向脂质纳米颗粒（L829-tLNP），与既往的脂质纳米颗粒（LNP）相比，L829-tLNP具有一系列优势，包括可快速从肝脏中清除，降低肝脏蓄积，减少肝毒性；通过偶联抗CD5或CD8抗体，L829-tLNP可特异性编辑CD8⁺T细胞，而非CD4⁺细胞毒性T细胞，减少了细胞因子释放综合征；L829-tLNP降低了免疫原性，减少急性炎症反应。

为了提高CAR的表达效率和持久性，该研究还对CAR mRNA进行了UTR优化，提高了CAR mRNA的稳定性和翻译效率，同时进行了密码子优化，使得更适合人类T细胞表达。

研究评估了L829-tLNP在食蟹猴体内的有效性和安全性，使用CD8-L829-tLNP递送生成靶向CD20的CAR-T细胞，展现了良好的耐受性、B细胞清除效率和免疫重置。

研究证实，基于L829-tLNP递送CAR mRNA的在体CAR-T细胞技术在人源化小鼠模型和非人灵长类模型体内优先改造CD8⁺T细胞，快速和深度清除B细胞，导致免疫重置，产生持久的治疗益处，为在体CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病提供了新方案。

2025年8月，《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志发表了山东大学易凡团队的研究成果。研究团队首先对高血压小鼠肾脏进行单细胞转录组测序，将成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞定义为肾脏中细胞外基质产生的主要细胞，并确定血小板源性生长因子受体β（PDGFRβ）是上述三种细胞共同表达的膜表面受体，是抗纤维化CAR-T细胞疗法的潜在靶向表面抗原，并在此基础上构建了靶向PDGFRβ的CAR-T细胞。

随后，研究团队通过体外和在体CAR-T细胞疗法探索了靶向PDGFRβ的CAR-T细胞可以显著改善高血压、糖尿病肾病和单侧输尿管结扎诱导的肾脏纤维化。研究团队进一步在人iPSC来源的肾脏类器官纤维化模型中，验证了靶向人PDGFRβ的CAR-T细胞抗纤维化的作用。该研究为开发治疗肾脏纤维化的新型CAR-T细胞疗法提供了关键依据。

2025年4月，《科学·转化医学》（Sci Transl Med）杂志发表了京都大学Kenji Osafune团队研究文章，研究团队成功开发了一种可以扩增100倍的人类诱导的多能干细胞来源的肾单位祖细胞（hiPSC-NPCs），且hiPSC-NPCs及其培养基对于急性肾损伤和慢性肾脏疾病小鼠模型均有显著的治疗效果。

研究团队还证实了c-MET是hiPSC-NPC的特异性细胞表面标志物。机制研究提示，hiPSC-NPCs可以通过分泌VEGF-A促进血管生成，改善肾脏微循环，敲除VEGF-A基因后治疗效果显著减弱。该研究结果不仅为急性肾损伤和慢性肾脏疾病的细胞治疗提供了新策略，并且hiPSC-NPCs所具备的可大规模扩增和纯化的潜力也为临床应用奠定了基础。