目前ND AML常规的诱导治疗方案是"7+3"方案，巩固方案为强化疗和/或HSCT²。然而，HSCT受限于年龄、合并疾病、合适的供体及移植后排斥反应等³，"7+3"经典治疗方案虽然一定程度上改善了AML患者生存状况，但患者5年总生存（OS）率仍不足40%，老年（≥60岁）患者OS率仅为10%~15%⁴。

为了改善ND AML的长期结局，区分适合强化疗（fit）或不适合强化疗（unfit）人群，筛选出化疗、靶向治疗的更佳获益人群具有重要意义，近年来国内外权威指南持续优化。2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）AML指南V3版指出：对于ND AML患者，NCCN建议根据患者的总体健康状况而不是年龄（是否>60岁）划分患者是否适合强化化疗⁵；此外，中华医学会《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）》指出：AML患者化疗的耐受性要根据年龄、体力状态、共病等多种因素进行综合评估，且在治疗过程中进行动态评估，调整治疗策略（表1）⁶。

如何为unfit AML患者制定更有效的治疗方案，是临床始终追求的目标。近年来随着基因检测技术的快速发展，越来越多的白血病相关基因被发现，并应用于白血病的预后评估和诊疗决策⁷，使更多unfit AML患者迎来治疗新选择。

AML常见多种类型的基因突变，按功能可分为三类：1）激酶通路信号转导分子突变，如Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）突变，发生率约30%^7,8；2）转录因子突变导致细胞分化和凋亡异常，如核磷蛋白1（NPM1）突变，发生率约35%^7,9；3）表观遗传调控分子突变，如异柠檬酸脱氢酶（IDH）1/2突变，发生率约20%^7,10。其中，IDH1是三羧酸循环过程的关键代谢酶，其可将异柠檬酸盐转化为α-酮戊二酸（α-KG），对细胞代谢及氧化还原平衡稳态的保持具有重要作用，IDH1突变产生的酶可导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）（α-KG结构类似物）的产生，2-HG蓄积可竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶，影响细胞分化，进而促进肿瘤的发生、发展⁴。一项共纳入了33项研究的荟萃分析显示，在IDH1&2组合分析时，突变对AML患者的OS和无事件生存期（EFS）未产生影响，但在IDH1突变单独分析时，OS的风险比（HR） 为1.17（95% CI，1.05-1.31）（p=0.0047），EFS的HR为1.29（95% CI, 1.07-1.56）（p=0.011）（图1），提示伴IDH1突变会导致AML患者预后更差，临床亟需更有效的治疗方案¹¹。

"7+3"经典强化疗方案仍是fit ND AML治疗的基石，进一步联合靶向治疗为fit ND AML患者带来了更多选择。艾伏尼布（IVO）是一种口服靶向IDH1突变的小分子抑制剂，既往AG120-C-001研究已证实了IVO单药治疗在AML患者中的获益¹²，近年来，以IVO为基础的联合治疗方案在fit/unfit ND AML患者中均取得了重要进展。

一项开放标签、多中心的1期研究评估了IVO（n=60，中位年龄62.5岁）或Enasidenib（ENA）（n=91，中位年龄63.0岁）联合强化疗治疗伴IDH1/2突变的ND AML患者的安全性和有效性，结果显示：IVO队列中，细胞遗传学分组中不良风险组、中等风险组、良好风险组和未知组患者的占比分别为22%、70%、0%和8%，ENA队列患者分别为22%、69%、2%和8%；在IVO队列中，完全缓解（CR）率、CR率+CR伴不完全血液学恢复或CR伴不完全血小板恢复（CRi/CRp）率分别为70.0%和78.3%，在ENA队列中分别为56.0%和73.6%（表2）；在IVO队列中，IDH1突变的清除率和MRD阴性率分别为39.0%和80.0%，在ENA队列中，IDH2突变的清除率和MRD阴性率分别为23.4%和62.5%¹³；在安全性方面，在诱导和巩固治疗期间联合治疗观察到的毒性与“7+3”方案或单独使用阿糖胞苷的毒性相似¹⁰。

正在进行的随机、安慰剂对照、3期HOVON150 AML试验（NCT03839771）将进一步证实在诱导、巩固和维持治疗中加入IVO或ENA对伴IDH突变ND AML患者的临床获益¹⁴。

一项1b/2期研究评估了地西他滨/西达嗪（ASTX727）+VEN+IVO/ENA治疗成年（>18岁）ND AML患者（n=27，IVO队列n=11）初步的疗效和安全性，结果显示：随访11个月，ND AML mOS和mDOR均未达到，其中IVO队列的复合完全缓解（CRc）率高达96.2%，且不良事件可耐受¹⁵。

全球性、多中心、随机双盲、安慰剂（PBO）对照、3期AGILE研究，共纳入了146例新诊断的IDH1m的unfit AML患者，评估IVO+AZA（n=72，中位年龄76.0岁，细胞遗传学分组中22%为不良风险)对比PBO+AZA（n=74，中位年龄75.5岁，细胞遗传学分组中27%为不良风险）的疗效和安全性，结果显示：与PBO+AZA组相比，IVO+AZA组CR率（47% vs 15%，P<0.001）、CR+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率（53% vs 18%，P<0.001）和总缓解率（ORR）（63% vs 19%，P<0.001）显著提高¹⁶；其最新的长期随访数据显示：显著延长了mOS（29.3个月 vs 7.9个月，HR=0.42, 95% CI: 0.27, 0.65, 单侧P<0.0001）（图2），提示IVO+AZA可让ND IDH1突变AML患者实现更大获益¹⁷；在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的患者中，IVO+AZA组较PBO+AZA组治疗后显著改善输血依赖，非输血依赖的比例显著更高（53.8% vs 17.1%，P=0.0004）¹⁷；在生活质量方面，从治疗的第5周期到第19周期，IVO+AZA组与健康相关的生活质量与基线相似或较基线有所改善，而PBO+AZA组较基线无改善；在安全性方面，IVO+AZA组3级或以上发热性中性粒细胞减少症发生比例（28% vs 34%）、任意级别感染发生比例（28% vs 49%）均更低¹⁶。IVO联合AZA方案已获《NCCN AML指南（2024.V3）》⁵、《欧洲白血病网络（ELN）AML指南（2022）》¹⁸、《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）》⁶等推荐用于unfit ND AML患者的治疗。

近年来随着分子生物学领域的飞速进步，AML靶向治疗新药迭出，标志着AML正式进入了靶向治疗时代，AML的治疗策略亦在不断优化中。AML具有高度异质性，常携带不同类型基因突变，其中，与IDH2突变患者相比，IDH1突变患者的预后更差。最新研究显示，以IDH1抑制剂IVO为基础的靶向联合治疗方案，在fit/unfit ND AML患者中均取得了深度缓解、长期生存，且有利于提高患者生活质量，为ND AML提供了更加精准、有效的治疗方案，期待未来可有更多研究可以提供更夯实的指导依据。

审批号：M-TIBSO-CN-202408-00006