海洋omega-3脂肪酸（omega-3）补充剂已用于辅助治疗抑郁症，但其能否预防抑郁症，尚不清楚。2021年12月，美国学者发表在JAMA杂志的一项随机临床研究竟显示，普通成人补充omega-3五年多，抑郁症风险不减反而轻微增加。

营养补充剂可能是一种有效、安全且广泛适用的预防抑郁症的方法。海洋omega-3（二十碳五烯酸[EPA]和二十二碳六烯酸[DHA]）或可降低抑郁症风险并促进情绪良好。但是，专家们支持omega-3补充剂用于减少经选择的高危患者重度抑郁症复发，而非广泛在普通人群中使用。没有关于omega-3用于预防普通人群抑郁症的指南。

评估omega-3作为预防措施受限的一个主要原因是参与者的异质性。在对39项随机临床试验（RCTs）的荟萃分析中，仅6项纳入了无临床抑郁症的参与者：omega-3组和对照组的抑郁症状无差别；治疗持续时间短（范围，4～26周）。

对9项针对60岁或60岁以上成人的RCTs进行的荟萃分析显示，尽管每日剂量越高，获益越明显，但抑郁症状缓解的效果不一，样本量较小，大多数研究没有在最初无抑郁者中考察预防的效果。在一个经选择和有预防指征的研究中，1025名成人接受含有omega-3 1.4 g/d的复合营养剂12个月，对重度抑郁症的风险无影响。

目前还没有足够大型的研究来考察omega-3补充剂对普遍人群预防抑郁症的作用。

VITAL是一项在25871名美国成人中探究心血管疾病和癌症预防的随机试验。维生素D和omega-3试验-抑郁终点预防（VITAL-DEP）是VITAL的辅助研究，考察了每日补充维生素D3和omega-3与安慰剂相比预防抑郁的效果。

维生素D3组的结果之前已有报道。发表在JAMA的该文献，介绍的是omega-3对老年期抑郁症风险和情绪评分的影响。

共有18353名成人参与了VITAL的辅助研究。有16657有发生抑郁症风险（既往无抑郁症），1696人有抑郁症复发的风险（既往抑郁症，但在过去2年内没有）。2011年11月～2014年3月进行随机分组；于2017年12月31日结束治疗。

对维生素D3（2000 IU/d）、海洋omega-3脂肪酸（鱼油1 g/d，包括EPA 465 mg和DHA 375 mg）或安慰剂进行随机2×2析因分配；9171人随机分至omega-3组，9182人随机分至匹配的安慰剂组。

预先确定的共同主要结局为抑郁症风险或临床相关抑郁症状（发病+复发病例总数）；以及情绪评分的平均差（8项患者健康问卷[PHQ-8]抑郁症量表）。

在随机分配的18353名参与者中（平均年龄，67.5[SD，7.1]岁；49.2%为女性），90.3%完成试验（其中93.5%在试验结束时存活）；中位治疗时间为5.3年。

omega-3和维生素D之间的交互作用不显著（交互作用P=0.14）。

omega-3组抑郁症风险（651例事件，13.9/1000人-年）显著高于安慰剂组（583例事件，12.3/1000人-年；风险比[HR]，1.13；95% CI，1.01～1.26；P=0.03）。

在纵向情绪评分方面，omega-3组和安慰剂组无显著差异：PHQ-8评分变化的平均差为0.03分（95% CI，-0.01～0.07；P=0.19）。

关于严重和常见不良事件，omega-3组vs安慰剂组的发生率分别为：主要心血管事件（2.7% vs 2.9%）、全因死亡率（3.3% vs 3.1%）、自杀（0.02% vs 0.01%）、胃肠道出血（2.6% vs 2.7%）、皮肤易发生瘀斑（24.8% vs 25.1%）和胃部不适或疼痛（35.2% vs 35.1%）。

因此，在基线时无临床相关抑郁症状的50岁或以上成人中，在5.3年的中位随访中，与安慰剂相比，omega-3治疗产生了不同的结果，抑郁症或临床相关抑郁症状风险轻微但统计学上有显著性增加，但情绪评分无差异。这些结果不支持使用成人补充omega-3预防抑郁症。

预先设定的亚组分析表明，与安慰剂相比，omega-3中度增加女性的抑郁症或临床相关抑郁症状风险；这仅限于抑郁症发生，而且是探索性的。

具体单项层面的探索性分析表明，与安慰剂组相比，omega-3组的核心抑郁症的特征最高；因此，omega-3组女性风险更高的信号，似乎不太可能是由躯体或其他体征（如疲劳、食欲变化、运动症状）所驱动。

具体单项层面分析可能有助于解释复合结局的差异。尽管两个治疗组的PHQ-8总分无统计学显著差异，但具体单项层面上，核心特征风险显著增加，与抑郁症事件风险增加一致，主要是在有抑郁症发生风险的老年女性中。

尽管所有亚组和事后分析都被认为是探索性的或假设生成的，但研究结果指明了未来的工作。例如，需要开展进一步的研究，包括RCTs，考察对omega-3在情绪反应中的潜在性别差异，并阐明其生物学基础（例如，患有抑郁症vs既往无抑郁症的绝经后老年女性的情绪或情绪调节脑回路的潜在差异）。

既往一些证据支持omega-3作为有情绪障碍病史的高危人群的辅助治疗或二级预防，尽管该研究结果与之相反，但与短期和小样本RCTs结果（在基线时无临床抑郁症的社区成人中，omega-3预防抑郁症无获益）一致。此外，omega-3作为重度抑郁症成人患者的补充治疗证据有限，并且没有一致地显示出获益。

这些结果不同于荟萃分析和大型观察研究的大部分证据（膳食omega-3脂肪酸和鱼类摄入与抑郁症风险的相关性）；这些研究表明，与低摄入水平相比，高摄入水平与相对风险降低15%～30%，存在保护性。然而，在使用基因组学工具减少偏倚性和混淆因素的分析中，与血浆omega-3脂肪酸浓度相关的基因变异与抑郁症风险无关。

总之，这些结果表明，在普通成年人群中，补充omega-3预防抑郁症没有净获益。未来的研究应该确定老年女性，特别是既往无抑郁症病史的老年女性风险增加的信号是为何。