作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 颜庭梦

腔梗占所有缺血性卒中事件的25%，并且认为主要由脑小血管病引起，与大血管病变引起的卒中事件具有不同的发病机制。既往针对腔梗患者的RCT研究提示双抗药物¹和强化降压治疗²并不能使患者获益。西洛他唑和单硝酸异山梨酯作为PDE3抑制剂和NO供体，可改善血管内皮功能，已被广泛运用于周围血管病和心血管病的治疗，或可以扩展至脑血管（腔梗）的治疗中。

据此，英国的Joanna Wardlaw 教授和Philip Bath 教授设计了LACI-2 (LACunar Intervention Trial 2) 研究，旨在评估西洛他唑与单硝酸异山梨酯在预防脑小血管病方面的可行性、服药依从性、药物耐受性和安全性，从而为Ⅲ期临床试验提供数据。

该研究是一项随机、开放标签、终点盲法、2×2析因设计的Ⅱb期临床试验。

主要纳入标准：

1.年龄＞30岁，日常生活能力独立（mRS＜2），知情同意；

2.临床表现为腔隙性卒中综合征；

3.脑部CT/MRI表现：

 a.与症状相关的近期皮层下小梗死/腔隙性梗死相符；

 b.若未见病灶，则没有替代的病理学作为卒中病因（无脑出血、无皮层梗死）；

4.从卒中发病到随机化分组无时间限制。

干预/对照：

单硝酸异山梨酯组：40~60 mg/d

西洛他唑组：200 mg/d

联合治疗组：单硝酸异山梨酯（40~60 mg/d）+西洛他唑（200 mg/d）

无研究药物组：不使用单硝酸异山梨酯和西洛他唑

患者在随机分组后的第二天以低剂量逐步递增的方式分配药物，4周后达到目标剂量；同时继续使用常规治疗的药物，如抗板药物（氯吡格雷）、降压药、他汀类药物。

研究终点：

1.主要研究终点：研究的可行性及研究人群的保留率（1年后是否超过95%的受试者保留在队列里）。

2.次要研究终点：安全性（死亡事件）、有效性（复合终点：卒中/TIA复发、心梗、认知障碍、mRS>2、死亡）、对药物的耐受性、脑血管事件、认知功能、mRS>2，死亡事件、生活质量、出血事件等。

研究结果

研究计划纳入400位受试者，受疫情影响，最终纳入363位受试者。

1.主要研究终点：

经过一年的随访，有358位受试者仍保留在队列里，随访率达98.6%，达到主要研究终点。

2.次要研究终点：

（1）药物的耐受性、安全性和相关症状

有94.5%的患者服用一半以上的研究药物；极少发生严重的不良事件；药物可能增加头痛和便秘的风险，但是并不影响日常生活。综上，该研究提示了药物良好的耐受性、安全性。

（2）药物的有效性

参考文献

1. Palacio, Santiago et al. “Effect of addition of clopidogrel to aspirin on mortality: systematic review of randomized trials.” Stroke vol. 43,8 (2012): 2157-62.

2. Benavente OR, Coffey CS, Conwit R, et al; SPS3 Study Group. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013;382(9891):506].

3. Nishiyama, Yasuhiro et al. “Dual Antiplatelet Therapy With Cilostazol for Secondary Prevention in Lacunar Stroke: Subanalysis of the CSPS.com Trial.” Stroke vol. 54,3 (2023): 697-705.