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今日前沿丨中肿元云飞、李斌奎团队揭示肝癌免疫治疗抵抗新机制

2024-10-22作者：论坛报岳岳资讯

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2024年9月，中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎团队联合美国MD安德森肿瘤中心Dr.Guocan Wang在《自然通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为靶向PRMT3抑制HSP60甲基化及多聚化激活cGAS/STING通路促进抗肿瘤免疫（点击文末阅读原文查看）的研究论文。该研究发现精氨酸甲基转移酶PRMT3是介导肝癌免疫治疗抵抗的关键基因，PRMT3可作为预测肝癌免疫治疗疗效生物标志物和克服肝癌免疫治疗耐药的潜在的治疗靶点。该研究成果对于临床上提高肝癌免疫治疗疗效、制定治疗决策及个体化治疗具有重要意义。

近年来，晚期肝癌的治疗取得了显著进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICB）PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗为肝癌患者提供了新的希望。免疫治疗具有持久反应的潜力，但由于原发性耐药，只有约20%的肝癌患者从免疫治疗中受益。此外，那些最初对治疗有反应的患者可能会对ICB产生获得性耐药。因此，通过对免疫治疗抵抗分子机制的深入探索，从而筛选肝癌免疫治疗优势人群，是肝癌治疗中亟待解决的问题。

免疫治疗抵抗的分子机制非常复杂，包括癌细胞固有和肿瘤微环境(TME)介导的免疫抑制，涉及免疫治疗的原发耐药和获得性耐药。翻译后修饰(PTM)的调节因子，包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMT)、组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDM)和蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)，参与了关键的生物学过程，并在各种癌症类型的肿瘤发生和治疗耐药性(如化疗、靶向治疗和免疫治疗)中发挥了关键作用。然而，KMTs、KDM和PRMTs等在肝癌对ICB的治疗耐药中的作用仍然不明确。

元云飞、李斌奎团队多年致力于探索表观修饰在肝癌发生发展及治疗抵抗中的作用。该团队前期研究发现PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键基因，PRMT3非对称二甲基化修饰IGF2BP1 452位精氨酸位点，促进其作为m6A reader的功能，通过维持HEG1的稳定性促进奥沙利铂抵抗。此外，PRMT3可前瞻性预测肝癌患者肝动脉灌注化疗的疗效，该研究于2023年4月发表于Nature Communications。

为进一步探索驱动肝癌免疫治疗抵抗的关键表观修饰蛋白，该团队通过整合TCGA数据库转录组学数据以及免疫浸润水平，结合生存分析、多重免疫组化，肝癌患者临床样本验证等方法，发现精氨酸甲基转移酶PRMT3同样在肝癌免疫治疗抵抗中发挥重要作用（图1）。

图1. PRMT3与肝癌T细胞浸润呈显著负相关，提示其可能免疫治疗抵抗重要的驱动因子

研究团队通过多种体内模型证实PRMT3高表达显著地促进肝癌免疫治疗抵抗。单细胞测序表明PRMT3敲除显著增加肝癌内T细胞浸润，表明PRMT3敲除或抑制将肝癌“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。为进一步探索其机制，团队通过质谱分析发现线粒体蛋白HSP60是PRMT3的底物之一。PRMT3通过对HSP60的446位精氨酸进行非对称双甲基化修饰，促进其多聚化，进而维持其作为线粒体稳态调节蛋白的功能，抑制mtDNA释放，进而抑制cGAS/STING信号通路及免疫激活。靶向PRMT3依赖的HSP60甲基化破坏线粒体完整性并增加mtDNA泄漏，则激活cGAS/STING介导的抗肿瘤免疫。靶向PRMT3与PD-1单抗在肝癌小鼠模型中显示协同作用。

有趣的是，研究还发现PRMT3在接受免疫治疗的患者中表达水平更高，进一步探索发现免疫治疗诱导CD8+T细胞激活，释放IFNγ，激活肿瘤细胞IFNGR1-STAT1信号通路转录调控PRMT3。诱导上调的PRMT3反过来又可以促进免疫抑制微环境形成，抵抗免疫治疗的杀伤作用。这可以看作是肿瘤细胞在面对免疫杀伤的过程中进化出的一种自我保护机制（图2）。

图2. 免疫治疗上调PRMT3的表达

为进一步探究本课题的临床应用价值，团队还分析了PRMT3与肝癌免疫治疗疗效的相关性，结果表明肝癌患者在治疗前的PRMT3表达水平与肝癌免疫治疗的治疗反应紧密相关。PRMT3高表达的肝癌患者对免疫治疗的客观缓解率显著低于PRMT3低表达的患者。此研究表明，PRMT3可以作为免疫治疗疗效的潜在生物标志物（图3）。

图3. PRMT3是肝癌免疫治疗疗效的潜在生物标志物

研究发现，PRMT3是肝癌免疫治疗抵抗的关键基因，从分子水平、细胞层面、动物模型等方面，阐明了PRMT3通过甲基化修饰HSP60446位精氨酸促进免疫治疗抵抗的分子机制；并且发现免疫治疗可上调PRMT3表达水平这一肿瘤细胞的自我保护机制（图4）；该研究成果为临床筛选肝癌免疫治疗获益人群，以及逆转免疫治疗耐药提供了新思路。

图4. 研究结果模式图

中山大学肿瘤防治中心施云星博士生、吴宗峰博士生、刘少儒博士生和左定兰助理实验师为论文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心李斌奎主任医师、元云飞教授，美国MD Anderson癌症中心Dr.Guocan Wang为论文的共同通讯作者。

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