病史摘要

主诉 患者女性，48岁，因“发现尿蛋白阳性8个月”于2019年1月24日入院。

现病史 患者2018年5月体检查尿蛋白2+，血压、血糖正常，无胸闷、气喘，无眼睑、双下肢浮肿，未予重视。12月4日在当地医院查尿蛋白3+，红细胞10000/ml，尿蛋白定量1.96g/24h，血白蛋白39.1g/L，肌酐71μmol/L，12月10日行肾穿刺活检提示肾淀粉样变性（淀粉样物质未明确）。12月17日门诊查尿蛋白4+，红细胞15.4/μl，血白蛋白37.2g/L，肌酐65.7μmol/L，N端脑钠肽前体（NT-proBNP）105.9pg/ml，血游离轻链κ14.3mg/L、λ21.2mg/L、κ/λ0.67，免疫固定电泳未见明显异常。为进一步诊治入院。

既往史 患者1994年曾患“急性黄疸型肝炎”，已治愈。父母及1个哥哥、1个姐姐、1个妹妹均健在，其父亲查尿常规示蛋白-，隐血-，尿微量白蛋白30mg/L，血肌酐67μmol/L，哥哥查尿常规示蛋白+，隐血3+，血肌酐正常（数值不详），姐姐查尿蛋白2+，妹妹查尿检正常。个人史、婚育史无特殊。

体格检查

体温36.9℃，脉搏74次/min，呼吸18次/min，血压161/90mmHg，身高163cm，体重61.5kg。发育正常，全身皮肤弹性好，无皮疹、瘀斑。面容正常，眼睑无浮肿，结膜无充血，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性。双下肢轻度凹陷性浮肿。

实验室检查

血常规 白细胞4.13×10⁹/L，血红蛋白118g/L，血小板182×10⁹/L。

血生化 总蛋白54g/L，白蛋白35.9g/L，肌酐0.76mg/dl，转氨酶、碱性磷酸酶、血脂正常。

免疫学指标 血游离轻链κ15.0mg/L、λ20.2mg/L、κ/λ0.74。免疫球蛋白（Ig）G7.46g/L，IgA2.37g/L，IgM0.874g/L。NT-proBNP105.9pg/ml。

尿液 尿蛋白定量1.56g/24h，微量白蛋白定量1552.50mg/24h。红细胞镜检阴性。N-乙酰-β-葡萄糖苷酶7.0U/g·cr，视黄醇结合蛋白0.10mg/L。游离轻链κ28.9mg/L、λ2.5mg/L、κ/λ11.56。

辅助检查

心脏超声 ①二尖瓣后叶钙化？②二尖瓣关闭不全；③肺动脉瓣、三尖瓣反流；④左室整体收缩功能正常；⑤左室舒张功能轻度减低。

肺部CT ①双肺多发小结节；②主动脉钙化。

上腹部CT ①肝左外叶及右后叶小囊肿；②右肾复杂小囊肿；③腰3左侧横突形态欠规则。

心脏核磁共振成像 ①室间隔心肌中层可疑条状延迟强化，细胞外容积（ECV）略增高，考虑心肌淀粉样变性可能；②左心室心功能指标在正常范围内。

动态心电图 ①窦性心律；②室性早搏：单个1次，见室性融合波；③室上性早搏：单个13次，成对2次，连续9次，最长连续7个搏动数，配对间期不等。

骨髓检查 细胞学：成熟浆细胞占2%。流式：共检测750000细胞，CD38⁺CD138⁺浆细胞占0.08%，其中异常克隆性浆细胞占8.9%，表型为CD38⁺CD138⁺cκ⁺CD19^-CD56^-CD117^-cλ^-；正常浆细胞占91.1%，表型为CD38⁺CD138⁺CD19⁺CD56^-CD117^-，cκ/cλ=1.47。荧光原位杂交：未见检测位点遗传学异常。

组织病理 皮肤脂肪组织：刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光（图1A、图1B）；轻链染色示κ、λ轻链未见明确阳性部位。直肠黏膜组织：刚果红染色阳性（图1C）；轻链、A蛋白、白细胞趋化因子2（LECT2）、溶菌酶（Lys）、淀粉样前体蛋白（APP）、甲状腺素转运蛋白（TTR）、β2微球蛋白（β2M）染色阴性。外院肾活检组织切片：刚果红染色示肾小球弥漫系膜区和血管袢、散在间质和血管壁、部分管型阳性，偏振光下见苹果绿双折光（图1D）；κ、λ轻链染色均阴性。

图1患者腹壁皮肤脂肪、直肠黏膜及外院肾组织白片的病理染色

图1A腹壁皮肤真皮层、皮下组织多处刚果红染色阳性（→）（刚果红，×400），偏正光下见苹果绿双折光（→，小图）；图1B直肠黏膜下肌层及动脉壁见橘红染物质沉积（→）（刚果红，×200），偏振光下见苹果绿双折光（→，小图）；图1C肾小球弥漫系膜区和血管袢、散在间质和血管壁、部分管型刚果红染色阳性（→）（刚果红，×200）；图1D直肠黏膜下肌层及动脉壁见凝溶胶蛋白染色阳性物质沉积（→）（PA5-27350，1∶200，×400）。

诊疗分析

该患者院外行肾活检病理诊断为肾淀粉样变性，但未明确淀粉样物质分型。入院后完善腹壁皮肤脂肪组织活检及直肠黏膜组织活检，刚果红染色阳性，系统性淀粉样变性诊断明确，还需进一步明确淀粉样物质进行分型。

该患者行直肠黏膜组织淀粉样物质相关染色，排除AL、AH、AA、ATTR、ALys、ALECT2、Aβ2M等类型淀粉样变性。为进一步鉴定淀粉样变性亚型，可采用质谱分析鉴别异常蛋白质，或外周血全外显子基因测序寻找有临床意义的基因突变。因我院尚未开展质谱分析，故采集患者及其父母外周血行全外显子基因测序，结果显示,患者及其父亲凝溶胶蛋白（GSN）基因编码区第640号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤（NM_000177.4:c.640G＞A）（图2），导致第214号氨基酸由天冬氨酸变异为天冬酰胺（NP_000168.1:p.D214N）。进一步完善其他家系成员基因检测提示常染色体显性遗传，且均为杂合突变（图3）。患者直肠黏膜组织抗GSN染色阳性（图1E），符合AGel病理诊断。患者父亲（Ⅰ-1）行皮肤脂肪活检示刚果红染色阳性，考虑AGel型淀粉样变性。哥哥（Ⅱ-1）未行组织病理检查。

图2患者外周血全外显子基因测序片段，红色箭头显示编码区第640号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，即c.640G＞A杂合突变

图3患者家系图男性成员以方形表示，女性成员以圆形表示，c.640G＞A突变患者以实心表示，先证者以箭头（↗）表示（Ⅱ-3），拒绝行基因检测的家庭成员以问号（？）表示（Ⅲ-1和Ⅲ-2）

诊断与治疗

最终诊断：凝溶胶蛋白型淀粉样变性（c.640G＞A，累及肾脏、皮肤、肠道）。

患者有中等量蛋白尿，伴血压升高、高脂血症，给予雷公藤多苷片20mg 3次/d、益肾丸3g 2次/d，辅以硝苯地平控释片降压、瑞舒伐他汀钙片降脂等治疗。门诊定期随访，2024年4月复查尿蛋白1.42g/24h，红细胞计数10.5/μl，血肌酐0.82mg/dl，加用非奈列酮片10mg/d治疗。

讨论

AGel型淀粉样变性的表现和流行病学特点

AGel又称家族性芬兰型淀粉样变性（FAF），由梅雷托亚于1969年首次描述。据估计芬兰有400~1000例FAF患者，占芬兰总人口的0.7~1.8/10000。患病人群集中于芬兰南部地区，均为c.640G＞A突变且具有共同祖先。该突变可见于欧洲及北美地区，此外在丹麦、法国和美国等还有c.640G＞T突变（p.D214Y）致病的报道。日本学者曾报道5个家系的6例患者，突变类型均为c.654G＞A（参考转录本为NM_198252.4，与本文中的c.640G＞A实际为同一个突变位点，但文献报道更多为c.654G＞A，氨基酸改变记录为p.D187N），其中4个家系来自同一个祖先。本文报道为国内首例c.640G＞A突变患者。

AGel的临床表现与突变类型有关，c.654G＞A/T（p.D187N/Y）可出现角膜格子样营养不良（CLD）、周围神经及颅神经病变和皮肤松弛症（“眼-神经-皮肤”三联征），而c.580G＞A（p.G194R）、c.633C＞A（p.N211K）主要累及肾脏，很少有肾外器官受累。相对于杂合突变，纯合突变患者体内的异常蛋白更多，因此临床症状出现更早，且受累器官多、病情进展快。女性患者相比男性更早出现临床症状，同时“眼-神经-皮肤”三联征更多见于女性患者。大多数患者在30多岁发病，首发症状多为眼部不适，包括干眼症、对光敏感、视力下降等，部分患者在未出现临床症状时行眼科检查可发现CLD。四肢麻木、感觉异常提示周围神经病变。颅神经病变症状出现较晚，多见于40岁以上患者，主要累及面神经，表现为眼睑下垂、面部无力等。32.7%患者出现心律失常，但仅有6.1%诊断心肌病。肾脏方面，14.3%患者在中位年龄54岁时发现蛋白尿。肾脏受累通常表现为间歇性蛋白尿，很少进展至肾病综合征，但纯合突变患者可表现为肾病综合征，且发病更早、进展更快。莫里等报道同一个家系的2例c.654G＞A纯合突变患者均在10多岁时出现眼部及颅神经受损症状，且分别在13岁和19岁出现蛋白尿并逐渐进展至肾病综合征和肾衰竭，另1例杂合突变患者36岁时检查时仅有轻度CLD。本例患者在47岁时体检发现中等量蛋白尿，血肌酐正常，无眼部不适及神经受损的临床表现，其他家系成员也没有相关临床症状，符合杂合突变累及器官少、受累器官进展缓慢的特点，因住院期间未完善眼底及神经电生理等检查，不排除有角膜及神经的早期受累，但随访至今近6年未出现眼睛及神经受损的临床症状。

AGel型淀粉样变性的治疗

AGel以对症治疗为主。面瘫、眼睑下垂、皮肤松弛等可行整形手术治疗。部分接受肾移植的患者长期随访未出现蛋白尿且肾功能稳定，提示肾移植可能是终末期肾衰竭的有效治疗方法。通过阻断淀粉样前体片段形成中的多种蛋白水解途径可以减少淀粉样物质沉积。AGel一般预后良好，研究显示AGel患者的死亡年龄与对照人群相当。本例患者肾功能正常，仅中等量蛋白尿，无低蛋白血症，无眼部及颅神经受累表现，因此给予保肾、降压、降脂等对症治疗，短期随访病情稳定。

小结

临床遇到“眼-神经-皮肤”三联征时应警惕凝溶胶蛋白型淀粉样变性。该病由凝溶胶蛋白编码基因突变引起，临床表现与突变位点、突变类型及性别有关，杂合突变进展相对缓慢。肾脏损伤表现为蛋白尿、肾病综合征甚至导致终末期肾脏病。全外显子基因测序能发现可疑的突变位点，确诊需行抗凝溶胶蛋白染色。治疗上目前尚无特效药物。

本栏目与东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心合作