非小细胞肺癌（NSCLC）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药物因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本已霸占NSCLC一线治疗的宝座。

Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% 对 47. 3%，中位PFS：9.6个月 对 6.3个月，中位OS：21.6个月 对 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。

Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。

随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。

Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月 对 7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。

尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。

Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个月对16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。

ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% 对56%），中位PFS（11.9个月对10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月对 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。

研究设计（脑转排除）

患者基线特征

总人群OS

亚组分析

剂量减少对亚洲人群OS

各剂量水平患者OS

IRC评估的PFS

中国人群OS

中国人群PFS：19del(上),L858R(下)

中国人群OS：19del(上),L858R(下)

安全性：亚洲人群中，达可替尼组最常见的不良事件（AE）为腹泻（90.6%）、甲沟炎（64.7%）、痤疮样皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼组最常见不良事件为腹泻（56.8%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（46.0%）、天门冬氨酸转氨酶（AST）升高（42.6%）。在所有接受达可替尼剂量减少治疗的患者中，第一、二次剂量减少后，3级腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥等的发生率普遍减少。

目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。

两组的OS分析

OS的亚组分析

556例未经治疗的晚期肺癌患者（EGFR突变：exon 19 del. or L858R）1:1随机分配为两组治疗：奥希替尼组和其他EGFR-TKIs。研究不排除CNS转移症状稳定的患者。所有患者给予试验药物治疗直到病情进展或副作用不能耐受或患者主动退出试验。对照患者被证实疾病进展或T790M突变的患者允许交叉到非盲奥希替尼治疗。

数据截止至2017年6月12日的前期FLAURA研究分析显示，奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80% 对 76%），中位PFS（18.9个月对10.2个月），ADR（34%对 45%）。

2020年1月《新英格兰杂志》（NEJM）公布了最终研究结果[7]，奥希替尼一线治疗NSCLC的中位总生存是38.6个月，对照组中位总生存是31.8个月，（死亡风险[HR]=0.80；95.05% CI，0.64~1.00；P=0.046）。

治疗3年后，奥希替尼组有79/279例（28%）以及对照组26/277例（9%）继续接受试验用药，中位时间分别为20.7个月 对 11.5个月。奥希替尼组中有42%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，对照组则为47%。

OS

亚组分析

AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月对 5. 6个月）和ORR（70%对 31%）；

FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到对 13. 9个月）和ORR（66%对43%）均显著优于标准治疗组。

WJOG-8715L研究：这是一项II期随机对照研究，观察奥希替尼与贝伐单抗联合后线治疗T790M阳性患者的疗效（二线治疗）。共纳入81例患者，联合治疗组和奥希替尼单药组分别入组40例和41例患者。但多个参数均是在联合治疗组更差。

中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月 (HR1.44, 95%CI, 1.00~2.08, P=0.20)，也就是说，在奥西替尼治疗的基础上联合贝伐单抗治疗，竟然将疾病的进展风险提高了将近1.5倍。两组的OS数据相似，分别为未达到和22.1个月(P=0.96)，仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。

PFS

OS

一项研究：一项1/2期临床研究，这项研究探索的是一线奥希替尼联合贝伐单抗的疗效及安全性（一线治疗）。研究共纳入49例患者，中位PFS仅仅为19.0个月，虽然没有设置对照组，但是，基于FLAURA研究我们知道，一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，即使奥希替尼单药的PFS也达到了18.9个月，而联合贝伐单抗在数据上似乎并没有实质性提高。另外，研究提示在第6周仍检测到EGFR突变ctDNA与较短的中位PFS、OS相关。

ctDNA与OS、PFS

另一项研究：联合奥希替尼治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者的I临床研究。共计25例患者入组，在剂量反爬坡阶段，纳入的3例患者未观察到剂量限制性毒性，因此，在对队列扩展阶段，额外纳入22例患者，共计25例患者至少接受治疗。基于I期剂量探索，患者后续的给药剂量确定为雷莫芦单抗10mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80mg，口服，每日一次。

全组患者确认的ORR为76%，另有16%的患者评估为SD，中位反应持续时间为13.4个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87%和60%，全组患者的中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月。

JMIT研究（Ⅱ期）：未经治疗的EGFR 敏感突变晚期NSCLC 患者使用吉非替尼联合培美曲塞与吉非替尼单药治疗的中位PFS分别为15.8个月和10.9 个月。

NEJ009研究：基于JMIT研究的结果，开展的一项Ⅲ期研究。纳入初治EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者345 例。结果显示与吉非替尼组（n=173）相比，吉非替尼+卡铂+培美曲塞组（n=172）表现出优越的疗效，中位PFS 分别为11.2 个月和20.9 个月，ORR 分别为67%和84%，中位OS 分别为38.8个月和52.2个月，联合用药组3 级及以上不良反应发生率较高（31.4%对 65.1%），主要是骨髓抑制，总体耐受性较好。

一线治疗T790M突变，奥希替尼单药优于联合化疗

奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗，以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗，但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。NEJ032A是一项随机的II期研究，以比较奥希替尼单药对 奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。

研究设计

PFS

研究结果：

1）奥希替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51~2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82~7.15），P = 0.10）。奥希替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥希替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。

2）这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥希替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果。