研究简介

抗细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）单药治疗一直是PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗方案，但其临床获益仍不尽人意。贝莫苏拜单抗是一种抗PD-L1人源化单克隆抗体，而安罗替尼是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在中国获批作为NSCLC三线治疗的标准方案。这项Ⅲ期研究旨在比较贝莫苏拜单抗联合安罗替尼与帕博利珠单抗作为PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效。

这是一项随机、单盲、多中心Ⅲ期研究。纳入了既往未接受过系统治疗、诊断为PD-L1阳性[肿瘤比例评分（TPS）≥1%]的局部晚期或复发/转移性NSCLC患者，并按2∶1的比例随机分配，接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼（联合治疗组）或帕博利珠单抗联合安慰剂（对照组）治疗。该研究的主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存（PFS）期。

2021年8月至2022年12月期间，531例患者随机分组（其中528例患者接受治疗），研究达到主要研究终点，联合治疗组中位PFS期显著延长至11.0个月，而对照组为7.1个月，风险比（HR）为0.70。鳞状细胞癌患者和PD-L1表达≥50%患者的HR分别为0.63和0.60。联合治疗组的确认客观缓解率（ORR）也显著更高（57.3%对39.6%）。总生存（OS）数据尚未成熟。

安全性方面，联合治疗组98.3%的患者和对照组88.1%的患者至少发生1例治疗相关不良事件（TRAE）。两组≥3级TRAE发生率分别为58.5%和29.0%。仅5.7%/3.7%的患者因TRAE永久停用贝莫苏拜单抗/安罗替尼，而因TRAE终止帕博利珠单抗/安慰剂治疗的患者占8.0%/2.3%。

该研究证实，多靶点TKI联合抗PD-L1单克隆抗体在PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗中较帕博利珠单抗可显著延长PFS期，且耐受性良好，因TRAE导致的停药率较低。该数据支持该联合方案成为这类患者的新治疗选择。

编委点评

针对晚期NSCLC治疗，帕博利珠单抗已明确用于TPS≥1%的PD-L1阳性、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。本次研究团队采用国产PD-L1单抗贝莫苏拜单抗联合安罗替尼方案来对比帕博利珠单抗单药标准治疗，从而探索是否能够为这类驱动基因阴性、PD-L1表达阳性患者带来更多的短期有效率提升或PFS期、OS期等更为长期的生存获益。

这项多中心随机对照的Ⅲ期临床研究共入组531例患者，历经两年多随访，结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼的联合治疗组患者的中位PFS期达到11个月，较对照组7.1个月显著延长；降低疾病进展风险近30%。中位6个月PFS率也得到显著提高，Kaplan-Meier曲线体现出明显的获益趋势，从而证实了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼能够改善驱动基因阴性、PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者一线治疗疗效。同时也在亚组分析中观察到，联合治疗方案特别是在鳞癌和PD-L1高表达组（≥50%）的患者中尤为有效。在肿瘤的缓解率方面，可以看到贝莫苏拜单抗+安罗替尼的ORR达到57.3%，对照组为39.6%；疾病控制率（DCR）也获得较好结果（86%对79%）。通过以上研究结果，充分达到了研究设计时的初衷，PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合抗肿瘤血管生成类多靶点TKI安罗替尼对比帕博利珠单抗能够得到更好的临床获益。

此外，研究者较为关注的就是治疗的安全性，可以看到在联合治疗组的不良反应都较为常见，不良事件发生率联合治疗组较对照组稍高，但是经过有效干预都基本可逆可恢复。免疫治疗相关的不良事件在两组没有区别，3~4级的不良事件未超出预期。

总的说来，该研究为驱动基因阴性、PD-L1表达阳性的NSCLC患者提供了一个新的、有利的治疗选项，更加丰富了临床实践中的联合治疗策略选择。

在对于驱动基因阴性NSCLC已经进入免疫治疗发挥主导作用的时代，免疫治疗方案也从初始的单药治疗逐步发展为联合治疗策略。KEYNOTE-189研究证实，帕博利珠单抗联合传统化疗能够获得9个月以上的中位PFS期，成为驱动基因阴性、PD-L1表达阳性患者免疫联合治疗的主要策略。

在这种诊疗策略与理念不断发展的背景下，临床学者持续积极探索提升联合治疗策略有效率与安全性的新机会。本次公布的这项研究，就是通过免疫治疗联合靶向治疗的方案，为免疫联合治疗提供了一个新的选项。一方面，从数据上来看，治疗的中位PFS期有了显著延长；另一方面，贝莫苏拜单抗已经获批用于小细胞肺癌（SCLC），安罗替尼也获得了SCLC和NSCLC相应的适应证。因此，这两项药物对于临床医生，无论是用药方式、不良反应处理与安全性都较为熟悉，也积累了相应的处理经验。

相信通过本次Ⅲ期临床研究的成果，能够获得国家药监审批部门的审理批准，从而为驱动基因阴性、PD-L1表达阳性的NSCLC患者提供新的选择，造福更多的患者。

任何一种新型治疗策略与当下的标准治疗对比，都可能具有很大的上升空间，但同时不可避免会面临巨大挑战。因此在临床研究设计初期，研究者们就聚焦于我国创新药物展开积极探索，例如本研究中的国产PD-L1抑制剂与抗血管靶向药物的独特联合。

此前早在2018年的世界肺癌大会上，研究团队就报道了探索安罗替尼联合治疗的ACTION研究，通过研究结果可以看到，安罗替尼无论是一线联合化疗、靶向还是程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂都取得了较好疗效，受到全球学者关注。在此基础上，研究团队又开展了一项贝莫苏拜单抗+安罗替尼用于驱动基因阴性一线化疗失败的耐药患者二线治疗的研究，同样获得了巨大成功，二线治疗证明了贝莫苏拜单抗+安罗替尼具有明确的有效率和安全性。

由此，研究团队将贝莫苏拜单抗+安罗替尼从二线提升到一线治疗，设计了这样一项随机对照的全国多中心临床研究，从而科学有效地反映单药和联合治疗之间的差距。在研究开展过程中，获得全国超过50家临床研究中心的积极参与，在短短的不到两年时间内就顺利完成入组，随访工作也做得扎实细致。直到今天，这项研究得以在ASCO年会舞台以LBA口头报告的形式公布，充分可见诊疗方案带来的巨大临床获益与满足潜在临床需求方面的优势。期待新方案今后能够产生广泛的临床应用，造福更多患者。

上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠 审阅 

中国医学论坛报 胡岳 整理

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