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老年癫痫患者抗癫痫治疗的新进展

2022-11-21作者：论坛报沐雨综述

非原创

作者：宁夏医科大学总医院神经内科金燕子许贤瑞王旭张庆，复旦大学附属华山医院神经内科洪震

随着中国及世界上多数国家进入人口老龄化时代，老年癫痫患者在人群中的比例以及发病率均逐年上升。癫痫管理主要基于药物治疗，然而抗癫痫药物（antiepileptic drug，AED）的疗效和安全性各不相同。目前，传统的AEDs，如丙戊酸钠（valproate，VPA）等，仍广泛用于不同年龄组的癫痫治疗；新型AEDs，包括拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、托吡酯（topiramate，TPM）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV），等。然而，传统AEDs与新型AEDs比较，不良反应风险更高。选择合适的AED可在治疗后实现有效的癫痫治疗和长期缓解，约70%的患者可以通过AED治疗实现无癫痫发作。

AED在老年癫痫患者中的有效性、安全性及耐受性证据有限。老年癫痫患者在服用AED之前，首先必须了解AED的药动学和药效学与年龄相关差异。随着年龄的增长，老年癫痫患者的肾脏清除率下降，免疫力差、肝脏代谢和蛋白质结合及酶诱导可能降低，同时体内平衡机制及神经递质的改变使老年人群更易发生不良反应。且老年癫痫患者通常多合并其他疾病，如高血压病、糖尿病、痴呆、感觉缺陷及骨质疏松症等，需多种药物联合治疗。这些因素都增加了选择最合适癫痫治疗方案的难度。因此，老年癫痫治疗不仅是临床面临的一个重要问题，也是一个重大的公共卫生问题。文中就老年癫痫患者AED及手术治疗研究新进展进行综述。

AEDs治疗

1.1 VPA

VPA通过增加γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平，同时阻断电压门控钠、钾及钙通道，从而达到抗癫痫的作用，用于治疗局灶性和全面发作性癫痫。近十年来，老年癫痫人群中VPA的相关研究证据有限。Pohlmann-Eden等在一项针对老年人群新诊断的局灶性或全身性癫痫的非盲、随机对照研究中发现，与LEV组比较，口服VPA治疗后无癫痫发作率（63.4%）及保留率（76.9%）均较高，但震颤、疲劳及体重增加的不良反应较为突出。

1.2 LTG

LTG主要作用机制为抑制兴奋性电压依赖性钠通道，稳定神经元膜及减少病理性谷氨酸释放，是一种广谱AED。适用于简单或复杂部分性发作、原发性或继发性全身强直-阵挛发作的单药治疗。

Arif等及Werhahn等研究显示，LTG用于治疗老年癫痫患者的保留率较高，分别为78.6%和55.6%。Arif等研究中使用LTG治疗老年癫痫患者，无癫痫发作率超过50%。两项研究的主要不良反应为头晕、头痛及共济失调。Warshavsky等对伴或不伴继发性全身性发作的复杂部分性癫痫老年患者的研究显示，LTG 200 mg和250 mg分别对20.0%和53.8%的老年癫痫患者治疗有效，该研究提示年龄和疾病持续时间可能是影响LTG作为成人癫痫患者单药治疗剂量疗效的主要因素。因此，建议在这些接受LTG单药治疗的老年癫痫患者中，可考虑从250 mg/d或更高的剂量开始治疗，没有证据表明增加了LTG的不良反应。

1.3 LEV

LEV抗癫痫作用机制尚不清楚。体外研究显示LEV可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元的N型钙电流。同时LEV与SV2A蛋白（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。LEV可用于局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作的单药治疗，也可用于难治性癫痫的添加治疗。

近年来，3项针对LEV在局灶性或全身性老年癫痫患者研究显示，LEV治疗的有效性及耐受性较好，常见的不良反应为疲劳、头晕、头痛及精神异常（表1）。但Alzahrani等报道的研究结果与之相反，研究结果显示在老年癫痫患者口服LEV治疗后，因癫痫发作住院的可能性是服用其他AED治疗的2倍以上（RR=2.76，95%CI：1.16~6.53，P=0.021），提示使用LEV治疗老年癫痫在长期确保无癫痫发作的疗效可能不如其他传统AEDs有效。未来应该开展大规模、更严谨的研究评估不同AED单一疗法的疗效（包括LEV）及不良反应。

1.4 TPM

TPM是一种氨基磺酸取代的单糖，其确切的抗癫痫机制尚不明确。可能机制包括：电压依赖性阻断钠通道、增加GABA激活GABA受体的频率、加强GABA诱发的氯离子内流进入神经元。TPM是一种新的广谱AED，治疗多种癫痫发作类型有效，包括局灶性癫痫、全身强直阵挛发作及Lennox-Gastaut综合征。一项为期12个月针对417例（≥55岁）癫痫患者口服多种AED疗效比较的回顾性研究显示，口服TPM治疗组无癫痫发作率为20%，保留率为56%，耐受性较好。常见不良反应为认知损害、嗜睡及精神异常。

1.5 拉考沙胺（lacosamide，LCM）

LCM是一种钠通道阻滞剂，可选择性增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元膜并抑制神经元反复放电。LCM适用于治疗局灶性（部分发作）癫痫发作。Sarkis等及Baulac等两项关于LCM治疗老年癫痫的有效性及耐受性研究显示，口服LCM治疗老年局灶性癫痫患者的有效性好、保留率高。常见的不良反应为疲劳、头晕、步态不稳及认知损害、行为异常（表1）。对老年脑卒中后非惊厥性癫痫持续状态的研究中显示，静脉注射LCM治疗24h内无癫痫发作率为50%，表明紧急情况下静脉注射LCM治疗的安全性及有效性较好。

1.6 唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）

ZNS可以通过阻断钠和T型钙离子通道，稳定神经元膜和抑制超同步而起抗癫痫作用，主要用于部分性及全身性癫痫发作的治疗。2项关于老年局灶性癫痫的回顾性研究显示，口服ZNS治疗后无癫痫发作率为67%，保留率分别为83.5%、64.0%，有效性和耐受性显著。常见的不良反应表现为睡眠障碍、认知损害、行为异常、体重减轻。

1.7 吡仑帕奈（perampanel，PER）

PER是一种高选择性、非竞争性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）拮抗剂，可通过靶向抑制突触后膜AMPAR的谷氨酸活性，减少与癫痫发作相关的神经元过度兴奋。可用于成年人及≥12岁儿童癫痫部分性发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）的辅助治疗。

Lattanzi等针对局灶性癫痫老年患者口服PER治疗的有效性及安全性研究显示，PER在老年患者中有效性为23.9%；20%~21.7%的患者因不良反应停药，主要不良反应为头晕、嗜睡、跌倒、疲劳及易怒（表1）。Leppik等研究显示老年患者口服PER 8 mg治疗组的50%反应率为22.2%，12 mg治疗组为42.9%，但治疗后跌倒的风险增加，强调PER治疗老年患者需谨慎调整剂量。

1.8 奥卡西平（oxcarbazapine，OXC）

OXC通过阻断电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用，适用于治疗儿童和成人局灶性癫痫发作，伴或不伴继发性全面发作。OXC治疗的安全性和耐受性在一项针对55岁以上门诊癫痫患者口服多种AED疗效比较研究显示，OXC组的12个月无癫痫发作率为9.4%，保留率为24%，治疗的有效性及耐受性不明显；常见的不良反应为嗜睡、头晕及精神异常。

1.9 艾司利卡西平（eslicarbazepine，ESL）

ESL是一种电压门控钠通道阻滞剂，单药治疗部分性癫痫发作，伴或不伴继发性全身发作。在美国，ESL被批准用于治疗4岁以上患儿的部分性癫痫发作。近十年，有关ESL治疗老年局灶性癫痫发作的有效性、安全性及耐受性研究共有4项。研究结果显示，在老年癫痫患者中口服ESL治疗后的有效性在15.5%~58.5%，耐受性好。常见的不良反应为头晕、嗜睡、共济失调、过敏及低钠血症。Lawthom等研究提示ESL在临床实践中用于治疗老年局灶性癫痫患者时，有效率为58.5%，但有22.0%的患者停药（表1）。Nielsen等评估ESL在老年和年轻局灶性癫痫患者治疗后的疗效和耐受性研究中显示，老年患者平均每月癫痫发作频次降低（P＜0.05）；因不良反应导致治疗中断的患者为42.9%，老年患者的停药率可能高于年轻患者，需要进一步的前瞻性研究证实这些结论。

1.10 其他AEDs治疗

其他AEDs（如普瑞巴林、加巴喷丁、布立西坦，等）治疗老年癫痫的证据有限或没有证据。

在上述讨论的相关药物研究中，VPA、LTG、LEV、TPM及ZNS都有证据支持治疗局灶性及全身性癫痫发作（表1）。然而有证据表明，LTG可能加重肌阵挛发作，因此可能不是治疗此类癫痫发作类型的最佳选择。有证据表明LCM及ESL仅用于治疗局灶性癫痫发作。VPA、LTG、LEV、LCM及ZNS治疗后的有效性及耐受性较好。在药物相关不良反应方面，LTG、LEV、PER及ESL治疗后可出现共济失调；LTG、LEV、TPM、LCM、ZNS及ESL治疗后可出现认知损害；TPM及LEV治疗后可出现精神异常；ESL治疗后易出现低钠血症；PER治疗后出现易跌倒（表1）。这些结果提示，临床医生对不同AED治疗老年癫痫患者中需注意上述不良反应，及时调整治疗方案。

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手术治疗

目前，AEDs治疗中，仍有大约三分之一的患者口服药物无法控制癫痫发作，其中包括老年癫痫患者，针对这些难治性癫痫患者，可考虑选择手术治疗。

针对老年难治性癫痫患者行迷走神经刺激术、肿瘤切除术及癫痫灶切除术等手术治疗的有效性及安全性研究文献结果显示，老年癫痫患者行手术治疗后其无癫痫发作率为50%~78%（表2）。手术并发症主要表现有：脑梗死、脑积水、脑出血、硬膜下出血、偏瘫、偏盲、失语、脑脊液漏。D’Orio等的研究中出现暂时性神经损伤表现为言语障碍及偏瘫，永久性损伤表现为偏盲及失语症。研究表明，手术也是老年难治性局灶性癫痫的有效治疗选择，但应意识老年患者手术风险较年轻患者更高，需要更多、更严谨的大样本量病例研究，以阐明手术在治疗癫痫相关领域的有效性及安全性。

展望

老年癫痫患者应用AED治疗很常见，选择AED通常与其他并发症的治疗相关，应根据患者个体差异及AED的特性，同时考虑癫痫发作类型和AED与其他同期使用药物相互作用的可能性，从而制定个性化的治疗方案。另一方面，老年癫痫患者发生药物不良反应风险较高，所以应对口服AED及联合使用的其他药物进行定期随访。对于药物难治性局灶性老年癫痫患者，手术治疗也是一种有效的治疗方案，其有效性显著，但需注意老年患者存在明显更高的手术风险，需要更多的研究证据进一步阐明其安全性。

来源：中国临床神经科学 2022年6月第30卷第3期

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