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北大领学⑫|何谓难治性Hp感染及治疗原则

2023-05-26作者:论坛报小塔资讯
原创


上期回顾:→北大领学⑪|中药在Hp根除中的作用



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成虹 北京大学第一医院消化内科,主任医师,研究生导师


中华医学会消化病学分会第九、十届幽门螺杆菌学组副组长

中华医学会消化病学分会第七、八届幽门螺杆菌学组秘书

中国医师协会中西医结合医师分会消化病学专家委员会常委

中国中医药研究促进会消化整合医学执行理事

中国医药生物技术协会慢病管理分会委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会中西医结合脾胃病分会委员

北京医学会肠道微生态及幽门螺杆菌分会常委

幽门螺杆菌感染与胃癌防控办公室常务理事

北京中西医结合学会养生专业委员会常委


何谓难治性Hp感染及治疗原则


随着幽门螺杆菌根除治疗的广泛开展,幽门螺杆菌对抗生素耐药问题日益严峻,难治性幽门螺杆菌感染已成为根除治疗的一大挑战。

 

难治性幽门螺杆菌感染的概念


《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中难治性幽门螺杆菌感染的定义:连续规范的不同药物组合方案根除治疗2次仍未成功。

《AGA临床实践更新:难治性幽门螺杆菌感染管理的专家综述》中难治性幽门螺杆菌感染的定义:1次或多次根除治疗失败。

难治性幽门螺杆菌感染的广义概念:患者存在多种抗衡因素,如年龄、基础疾病、合并用药、药物过敏等,同时存在强烈推荐治疗的幽门螺杆菌相关疾病,如消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)等。

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影响难治性幽门螺杆菌治疗的因素


01
菌株因素

1. 幽门螺杆菌对抗生素耐药

幽门螺杆菌对抗生素耐药是导致根除治疗失败的最主要原因。幽门螺杆菌通过其自身染色体突变对多种抗生素产生耐药,导致“难治”。

2. 细菌球形变

细菌球形变是导致治疗失败的重要原因之一。球形变幽门螺杆菌对抗生素不敏感,目前认为球形变幽门螺杆菌以两种形式存在:一种是已经死亡或变性的幽门螺杆菌,另一种是虽未死亡,但不能培养传代的非生长活跃期的幽门螺杆菌。在停用抗生素2~4周或更长时间后,发生球形变的细菌就会恢复原来的活性,这种球形幽门螺杆菌不仅导致幽门螺杆菌根除失败,而且还具有传染性。

3. 细菌负荷量过高

细菌负荷量过高时根除治疗的成功率降低。当胃内定植的细菌负荷量过高时,容易导致患者根除治疗失败,这种巨大的细菌负荷会产生接种物效应,使幽门螺杆菌黏附于胃黏膜上皮细胞并形成一层对其具有保护作用的生物被膜,使幽门螺杆菌不能与抗生素接触而导致治疗失败。大量的细菌负荷还会导致幽门螺杆菌表型耐药株的产生,这种表型耐药株为非复制期的休眠菌群,当抗生素治疗中断后,这种表型耐药株可复活增殖,从而导致治疗失败。

4. 不同基因型菌株的混合感染

幽门螺杆菌菌株具有广泛的异质性,通常不同患者总是感染基因型不同的菌株,近年发现同一病人可以感染一株以上的菌株,即混合感染。这种混合感染可以是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空泡细胞毒素的产生等的不同,也可以是基因型的不同。在菌株表型的混合感染中,具有特别重要临床意义的就是细菌对抗生素的耐药性。对同一抗生素(如甲硝唑)耐药菌株的混合感染临床很常见,这也是导致“难治”的原因之一。

02
宿主因素


1. 宿主基因型多态性

宿主基因型多态性影响根除治疗效果。胃内酸度的pH范围可以从2~7.2,幽门螺杆菌在胃内pH 4~5时还可以存活和增殖,多数抗生素在低胃酸环境下对幽门螺杆菌无明显抗菌活性,在体内应用抗生素治疗幽门螺杆菌感染时,需要将胃内pH值提高到5.5以上。因此在治疗方案中需加入质子泵抑制剂(PPI)以提高胃内pH值,由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径,细胞色素P450 CYP2C19基因多态性影响含PPI方案的疗效,强代谢型者(野生型,wt/wt)PPI清除率高,血药浓度明显低于弱代谢者(纯合子,mt/mt),CYP2C19的强代谢型也是导致“难治”的一个重要原因。

2. 患者依从性差

患者依从性差是导致根除失败的重要原因之一。一项临床研究显示,在接受治疗的患者中,有10%的依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%,导致了其根除率的降低。患者依从性差不但容易导致根除治疗失败,而且由于不规范服药,还容易导致幽门螺杆菌对抗生素产生耐药性,使得以后的治疗更加困难。

3. 口腔环境

口腔环境可能是治疗反复失败或者复发的原因之一。1989年Krajden等首次和Ferguson等相继从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出幽门螺杆菌,他们推测口腔可能是幽门螺杆菌的另一个居留地。口腔幽门螺杆菌可能是根除失败或复发的重要原因,并可能是幽门螺杆菌传播的重要途径。由于口腔菌斑中的微生物具有独特的“生物膜”结构,治疗幽门螺杆菌的口服药物对口腔治疗无效。我们既往的研究显示对幽门螺杆菌根除多次失败的患者在药物治疗的同时进行口腔洁治,有可能提高幽门螺杆菌根除率。

4. 宿主的患病因素

宿主患有的临床疾病对根除治疗疗效的影响。法国的一项荟萃分析研究中对2751例患者进行了分析,十二指肠溃疡患者根除失败率为21.9%,明显低于非溃疡性消化不良患者失败率33.7%。有研究显示,如果患者的胃炎表现为胃窦胃炎与胃体胃炎共存,则其感染的幽门螺杆菌容易被根除。一项纳入了8项研究966例患者的荟萃分析研究结果显示,糖尿病是患者幽门螺杆菌根除失败的危险因素,与非糖尿病患者相比,其治疗失败的危险比为2.19(95%CI, 1.65-2.90,P<0.001),提示对于糖尿病患者,在治疗幽门螺杆菌感染时可能需要延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

5. 宿主的环境因素

一般建议在幽门螺杆菌根除治疗结束至少4~6周后再对患者进行检查以确定其幽门螺杆菌是否被根除,但在患者等待复查期间,患者就有可能已经复发或者再感染。流行病学研究提示幽门螺杆菌感染主要与生活环境及生活习惯有关,显示出明显的人群或家庭的集聚性,提示幽门螺杆菌的重要传播途径是人→人的传播,而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是幽门螺杆菌感染或者再感染的高危因素。家庭中共同居住的成年人共同检测和治疗幽门螺杆菌,有利于提高感染者的治疗成功率。

03
医生因素

包括以下3个方面:① 医生未遵循相关诊疗共识推荐(方案、原则)对患者进行规范化诊疗;② 幽门螺杆菌的非规范化治疗(包括药物的选择、剂量、疗程及服药方法等),容易导致幽门螺杆菌球形变及其耐药菌株的产生;③ 不规范的治疗,不但可能导致患者的治疗失败,还可能导致患者不良反应发生风险增加。

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难治性幽门螺杆菌感染的处理原则


难治性幽门螺杆菌感染的处理原则包括:

① 评估幽门螺杆菌感染诊断的准确性。

② 评估根除治疗的获益与风险。

③ 分析既往治疗失败的可能原因:既往详细的治疗方案(时间、药物、剂量、疗程);患者在既往治疗过程中的不良反应、依从性;患者的基础疾病、合并用药、既往抗生素应用史等。

④ 个体化方案的制订:细菌耐药性指导/经验性治疗?

⑤ 与患者充分沟通,提高治疗依从性。

⑥ 治疗后评估疗效:首选呼气试验检测。

 

国六指南推荐的难治性幽门螺杆菌感染经验性治疗方案


 

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注:疗程14天;四环素、甲硝唑方案和四环素、呋喃唑酮方案,可用于青霉素过敏患者。

 

遵循个体化原则,合理制订治疗方案


1. 抗生素选择

在制订治疗方案时,应注意结合患者既往抗生素应用史,避免重复选择容易导致继发耐药的抗生素(如克拉霉素、左氧氟沙星),经验性选择抗生素治疗;阿莫西林、四环素、呋喃唑酮,耐药率及继发性耐药率均较低,可以在经验性治疗方案中重复选择。如条件允许,可以考虑进行药物敏感性检测(细菌培养/耐药基因检测),选择敏感抗生素治疗。

2.提高患者依从性

在选择治疗方案时,应注意患者的年龄、合并基础疾病史、既往用药史、药物过敏史等,注意避免药物相互作用,个体化选择合理的治疗方案,以降低不良反应发生风险;在治疗之前,与患者进行充分的沟通,了解患者治疗意愿的强度,告知其详细的服药方法及其在治疗中可能出现的不良反应,可以提高患者的依从性,降低治疗失败的风险。

3.辅助治疗

辅助治疗可以减少抗生素相关不良反应,并可能提高根除疗效。随着幽门螺杆菌对抗生素耐药问题日益严重,非抗生素辅助疗法开始受到研究者们的重视。在治疗方案中加入益生菌,可以减少患者不良反应,尤其是腹泻的发生率,从而提高患者对治疗的依从性。对抗菌植物药的开发,是近年的研究热点,已发现有多种植物成分对幽门螺杆菌具有抗菌活性,其与抗生素联合具有降低细菌对抗生素耐药性及协同抗菌作用。

 

 

(本文版权属于中国医学论坛报社,转载须授权)



互动话题

1、 难治性幽门螺杆菌感染的影响因素主要有哪些方面?


本次活动期间,积极参与互动的老师,将有机会获得惊喜礼物哦~


上期答案


1、中药是否可单独应用于根除幽门螺杆菌?

答:现有证据不足以表明传统医学+抗生素治疗的有效性,不能作为单一治疗方案,缺乏大样本的临床研究。

2、列举常用的辅助进行Hp根除治疗的中成药。

答:荆花胃康胶丸。

3、慢性萎缩性胃炎合并腹胀等症状的患者,如无禁忌,可考虑服用何种中成药辅助治疗?

答:胃复春或摩罗丹,辨证施治。



明日话题

王蔚虹:Hp感染的个体化治疗与药敏结果指导的治疗方案如何选择?


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