复发/转移性ESCC化疗疗效已达瓶颈

       顺铂联合氟尿嘧啶（PF方案）仍是标准一线治疗方案，非PF方案（紫杉类等）是否优于PF方案仍缺乏前瞻性随机对照研究结果。缓解率35~40%，中位生存8~10个月。依立替康联合替吉奥二线治疗疗效优于单药替吉奥治疗。     

复发/转移性ESCC靶向治疗凤凰涅槃

       既往ESCC靶向治疗研究大多以失败告终。最近EGFR单克隆抗体和抗血管形成小分子酪氨酸激酶抑制剂临床研究结果又重燃希望。北大肿瘤报道尼妥珠单抗（抗EGFR单克隆抗体） 联合紫杉醇和顺铂一线治疗59例不能切除/转移ESCC患者，长期随访结果令人鼓舞。肿瘤缓解率51.8%，中位PFS18.1个月，中位OS26.2个月。尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比紫杉醇和顺铂一线治疗复发/转移性ESCC的随机Ⅲ期临床研究也正在进行中。

      安罗替尼为VEGFR-2/3、PDGFR和c-kit的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，2019ASCO-GI会上，医科院肿瘤医院报道安罗替尼与安慰剂治疗164例至少一次化疗（顺铂或紫杉类等）失败转移性ESCC的随机双盲Ⅱ期临床研究，发现安罗替尼能延长中位PFS1.6个月（3.02个月对1.41个月；HR=0.46，P<0.0001），提高疾病控制率46.04%（64.22% 对18.18%；P<0.0001）。回顾性分析发现，另一种VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，阿帕替尼联合多西紫杉醇治疗复发/转移性ESCC也比单用多西紫杉醇能进一步提高疗效。

免疫检查点抑制剂将改变复发/转移性ESCC治疗布局

       免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂已在多种肿瘤中显示其独特的疗效。

       日本Ⅱ期临床研究发现纳武利尤单抗（3 mg/kg、每2周一次）对65 例常规化疗耐药或不能耐受的复发/转移性ESCC患者安全有效。客观肿瘤缓解率17%、疾病控制率42%，中位PFS1.5个月、中位生存10.8个月；Ⅲ~Ⅳ级不良事件为肺部感染（8%）、呼吸困难或低钠血症（2%）。纳武利尤单抗单药对比紫杉醇或多西紫杉醇对多种化疗失败复发/转移性ESCC的Ⅲ期ONO-4538-024临床研究，纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或顺铂、氟脲嘧啶一线治疗复发/转移性ESCC的Ⅲ期Checkmate648研究均已在进行中。

        Keynote-180Ⅱ期临床研究，帕博利珠单抗对63例常规化疗耐药或不能耐受复发/转移性ESCC安全有效。肿瘤缓解率14%，疾病控制率42%，中位PFS2.1个月、中位生存6.8个月，可作为ESCC三线及以上治疗的选择。

        Keynote-181是比较帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性ESCC或EAC的随机Ⅲ期研究，共纳入628例复发/转移性食管癌患者（ESCC 401例），随机分至帕博利珠单抗组和医生自行选择的化疗组 （紫杉醇80~100 mg/m²， 第1、8、15天， 28天为一周期；或多西紫杉醇75 mg/m²、21天为一周期；或依立替康180 mg/m²、21天为一周期），主要的研究终点为ESCC患者、ITT人群及CPS≥10人群的总体生存。2019年ASCO-GI公布的结果显示，帕博利珠单抗较化疗显著改善ESCC（8.2个月对7.1个月，HR= 0.78；P=0.0095）和PD-L1 CPS≥10（9.3个月对 6.7个月，HR=0.69；P=0.0074）患者的总体生存，是首个在食管癌免疫治疗中证实生存获益的Ⅲ期研究。2019 ASCO报道延长4个月的随访结果，进一步证实了帕博利珠单抗二线治疗ESCC和PD-L1阳性（CPS≥10）食管癌的疗效，且总体生存的HR （HR=0.67）较前缩小，意味着患者的死亡风险进一步降低；帕博利珠单抗较化疗安全性更好，治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组和化疗组分别为64.3%和86.1%，Ⅲ~Ⅴ级不良事件分别为18.2% 和40.9%；肿瘤缓解率分别为16.7% 和7.4%（P=0.0022）。KEYNOTE-181研究结果可能会改写未来ESCC的治疗布局。帕博利珠单抗联合顺铂、氟脲嘧啶与顺铂联合氟脲嘧啶一线治疗ESCC的Keynote590临床Ⅲ期研究也正在进行中。

        国产PD-1/PD-L1抑制剂也取得可喜疗效。2019ASCO会上，中山大学肿瘤防治中心报道特瑞普利单抗在转移性ESCC中显示出可管理的安全性和有前景的临床疗效。59例多次化疗失败转移性ESCC缓解率18.6%（CR1例、PR10例、SD17例），疾病控制率47.5%，中位至起效时间1.8个月，中位缓解期11.2个月，5例患者分别在治疗11.1、12.2、14.8、14.8和15.0 个月后仍持续观察到疗效；并发现染色体11q13区域扩增占48%，11q13扩增可能为转移性ESCC接受抗PD-1单抗治疗疗效的负性预测因子；未合并11q13 扩增（N=26）患者相比于11q13 扩增患者（n=24），具有显著更高的缓解率 （30.8%对4.2%，  P=0.024）和更长的PFS（3.7个月对2个月；HR=0.47，P=0.025）。特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗用于转移性ESCC一线治疗的Ⅲ期JUPITER-06临床研究正在进行。

       PD-1单抗联合化疗和抗血管生成药物一线治疗转移性ESCC小样本Ⅱ期研究结果令人鼓舞。医科院肿瘤医院在2019年ASCO会议上报道 [卡瑞利珠单抗（200 mg，第1天）+阿帕替尼（250 mg，第1~14天）+化疗（紫杉醇脂质体150 mg/m²，第1天+奈达铂50 mg/m²，第1天），每2周重复] 一线治疗29例转移性ESCC，肿瘤缓解率73.1%（19/26），疾病控制率96.2%（25/26），无进展和OS时间仍未成熟；Ⅲ/Ⅳ级主要不良事件为白细胞下降72.4% （21/29） 和嗜中性粒细胞下降51.7% （15/29）；2例出现严重不良事件，1例Ⅲ级发热性中性粒下降、Ⅳ级白细胞下降和Ⅲ级厌食，1例Ⅳ级表皮坏死，认为此方案可作为复发转移性ESCC一线新的治疗选择，同时也改变了晚期ESCC治疗观念。