郭丽平 粘烨琦 赵 杰 冯 钢

摘 要 34岁男性肾移植受者,因“周身皮疹伴胸部疼痛4 d”入院,患者出现严重肝损害伴胰腺功能和移植肾功能损害,最终依据水痘-带状疱疹病毒IgM阳性确诊为内脏播散性带状疱疹,经喷昔洛韦、静脉激素、人免疫球蛋白等治疗后好转。

关键词 内脏播散性带状疱疹 肾移植 喷昔洛韦

Peniclovir in the treatment of visceral disseminated zoster after renal transplantation

GUO Liping, NIAN Yeqi, ZHAO Jie, FENG Gang

Department of Rena Transplantation, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300000, China

Corresponding author：FENG Gang(E-mail:fengganghtc@163.com)

ABSTRACT This case reports a 34-year-old male kidney transplant recipient who developed systemic herpet-like virus onset with severe liver damage, pancreatic function damage, and transplanted kidney function impairment, and was eventually confirmed as visceral disseminated herpes zoster infection by varicella zoster virus IgM positive. He was successfully treated with peniclovir,intravenous hormone,and human immunoglobulin.

Key words disseminated herpes zoster kidney transplantation penciclovir

现病史  34岁男性患者,因“周身皮疹伴胸部疼痛4 d”于2023-01-29入院。

入院前6 d,患者于马路打扫卫生后受凉,无发热、流涕、咽痛等不适。入院前4 d头面部、前胸、后背、四肢、会阴部多处先后出现红色水疱疹,以头面部为主,皮疹密集,表面可见清亮水泡,大小约2 mm,破溃后可见淡黄色清亮液体流出,同时伴咽部多发溃疡及胸部皮肤针刺样疼痛。患者自发病以来神志清楚,食欲不振,睡眠欠佳,尿便正常。

既往史  既往高血压病史5年,硝苯地平控释片降压,血压控制在120/90 mmHg左右。幼时有水痘病史。入院前20个月接受死亡捐献供者肾移植手术,人类白细胞抗原(HLA)配型4/6错配,免疫诱导方案为巴利昔单抗。术后无移植肾排斥及严重感染,血清肌酐(SCr)稳定在110～120 μmol/L,尿检持续正常。入院前免疫抑制剂方案为他克莫司(FK506)1.5 mg 2次/d、麦考酚钠肠溶片540 mg 2次/d、醋酸泼尼松10 mg/d。

个人史及家族史  无特殊。

体格检查  体温36.5 ℃,心率110次/min,血压171/131 mmHg,双肺呼吸音清,腹部平软,无压痛、反跳痛及肌紧张。头面部、前胸、后背、四肢可见多发红色水疱疹,表面可见水泡,部分皮疹破溃结痂。

实验室检查

尿液   尿蛋白3+,尿隐血4+,受损红细胞11.5%,随机尿蛋白肌酐比561 mg/mmol。

血常规 白细胞计数7.48×109/L,血红蛋白148 g/L,血小板45×109/L,淋巴细胞 0.65×109/L。

血生化  谷丙转氨酶(ALT)346 U/L,谷草转氨酶(AST)350 U/L,γ转肽酶(GGT)83 U/L,碱性磷酸酶(ALP)60 U/L,胆红素正常,血清白蛋白21.6 g/L,乳酸5.81 mmol/L,血氨27 μmol/L。SCr 65 μmol/L,尿素氮6.46 mmol/L,二氧化碳15.4 mmol/L,血钙1.18 mmol/L,血钾2.6 mmol/L。血糖 4.6 mmol/L,血淀粉酶78.6 U/L,血脂肪酶838 U/L,尿淀粉酶47.1 U/L。乳酸脱氢酶779 U/L,肌酸肌酶 597 U/L,肌红蛋白304 ng/mL。

凝血功能  凝血酶原时间(PT)18.4s,国际化标准值(INR)1.66,凝血酶原百分活度(PTA)55%,D二聚体5653 ug/L。

免疫学  淋巴细胞亚群 CD4+104个/μL,CD8+448个/μL,CD4+/CD8+0.2(正常值0.71～2.78)。抗线粒体M2抗体定性试验阳性,抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗肝肾微粒体抗体均阴性。

病原学及感染学   肝炎系列 乙肝表面抗体、乙肝e抗体、乙肝核心抗体阳性,丙肝、甲肝和戊肝病毒抗体阴性。艾滋、梅毒抗体阴性。G试验、乙肝DNA、巨细胞病毒 DNA、EB病毒 DNA均阴性,血多瘤病毒 DNA阴性,尿BK病毒DNA 6.03×103copies/mL。C反应蛋白12.6 mg/L,降钙素原0.15 ng/mL。

其他  FK506浓度 7.5 ng/mL。

辅助检查

心电图  窦性心动过速,心率110次/min。

超声  腹部:胆囊多发隆起息肉,慢性胆囊炎,脾大。肾脏:自体肾双肾萎缩。移植肾大血管及血流未见明显异常。

胸、腹、盆CT   胸部CT未见明显异常。肝脏形态正常,密度均匀。胰头饱满,密度不均,伴周围渗出,考虑胰腺炎。

皮肤疱疹病理(左小臂外侧)  表皮局灶棘层增厚伴水肿,真皮层纤维组织增生,小血管周围少许慢性炎细胞浸润,提示炎性改变。

诊疗经过及鉴别诊断  

患者入院当天一般状态较差,周身皮肤广泛皮疹伴破溃出血,咽部可见多发溃疡、头面部及胸腹部多发水疱疹(图1A、1B)。化验提示显著肝功能异常和血小板下降,凝血基本正常,请皮肤科医师会诊,结合患者临床表现和辅助检查,考虑病毒感染;不除外移植物抗宿主病(GVHD),建议完善皮肤病理和病毒学相关检查。因患者免疫力极低,停用FK506和麦考酚钠肠溶片,予喷昔洛韦抗病毒,甲泼尼龙40 mg/d控制炎症反应,人免疫球蛋白(IVIG)10 g/d提升患者免疫功能。并头孢呋辛预防细菌感染,异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽护肝治疗,重组人血小板生成素提升血小板治疗。

图1 A、B:患者入院时咽部可见多发溃疡、头面部及胸腹部多发水疱疹;C、D:入院第14天面部及胸腹部皮疹结痂脱落

入院第2天,患者ALT和AST持续上涨,ALT由346 U/L升至1 182 U/L,AST由350 U/L升至1 332 U/L,GGT由83 U/L升至898 U/L,ALP由60 U/L升至149 U/L,总胆红素由8.52 μmol/L升至 35.7 μmol/L。患者长期服用免疫抑制剂,免疫力低下,以周身皮疹起病,入院后转氨酶进行性升高,对转氨酶升高原因鉴别如下。

入院第4天化验回报水痘-带状疱疹病毒(VZV)IgM阳性2.44(正常值<1),单纯疱疹病毒1(HSV1)IgM、HSV2 IgM均阴性,排除GVHD,确诊内脏播散性带状疱疹。患者胸部皮肤针刺样疼痛,考虑疱疹性神经痛,口服加巴喷丁0.3 g 3次/d缓解疼痛。治疗上尽可能避免使用肝毒性药物,积极予以护肝治疗,加用熊去氧胆酸利胆护肝,同时补充葡萄糖和维生素C改善肝脏代谢。考虑患者肝损害和周身炎症反应进一步加重,将半衰期较短甲泼尼龙更换为长效激素地塞米松10 mg/d,IVIG加量至20 g/d。

患者虽然无明显腹痛症状,但腹部CT提示胰腺周围渗出性改变且伴有血淀粉酶和血脂肪酶升高,考虑存在胰腺功能受损,积极给予肠外营养治疗。患者入院时尿常规及镜检:尿蛋白3+,尿隐血4+(红细胞15/HPF,受损红细胞11.5%),考虑带状疱疹病毒诱发急性移植肾功能损害。

入院后患者出现电解质紊乱、低蛋白血症,经对症治疗后均恢复至正常。患者病情逐渐好转,于入院第6天停用IVIG,第8天减量激素至甲泼尼龙40 mg/d静脉注射,第12天减量激素至醋酸泼尼松10 mg/d 口服并加用FK506 1 mg,2次/d口服。喷昔洛韦0.375 g,2次/d用至足疗程14 d,出院后序贯口服阿昔洛韦0.2 g,2次/d,用药2周预防疱疹病毒再激活。异甘草酸镁200 mg/d静脉输注+还原型谷胱甘肽1.2 g/d静脉输注+熊去氧胆酸250 mg,2次/d口服用至入院14 d,出院后改为多烯磷脂胆碱456 mg,3次/d口服。经治疗患者皮疹好转,入院第14天面部及胸腹部皮疹结痂脱落,残留色素沉着(图1C、1D),免疫功能逐渐恢复(图2),肝功能、胰腺功能相关指标趋于正常(图3),尿蛋白及尿隐血较前改善。SCr及肌酐清除率较前略升高(图3),不除外与喷昔洛韦所致的肾毒性有关,但SCr和估算的肾小球滤过率(eGFR)未超过患者发病前基线水平。出院前复查SCr 115 μmol/L,eGFR 71 mL/(min·1.73m2),ALT 58 U/L,AST 76 U/L,血清淀粉酶81.7 U/L,血脂肪酶465 U/L,FK506 1.9 ng/mL。尿蛋白1+,尿隐血阴性。

图2 患者免疫功能指标变化

图3 患者经喷昔洛韦抗病毒治疗后肾功能(A)、肝功能(B)、胰腺功能(C)指标变化

SCr:血清肌酐;eGFR:估算的肾小球滤过率;TBIL:总胆红素;Alb:血清白蛋白;ALT:谷丙转氨酶;AST:谷草转氨酶;PT:凝血酶原时间;AMS:淀粉酶;LPS:血清脂肪酶;q12h:每12小时一次

最后诊断   (1)内脏播散性带状疱疹;(2)急性肝损伤;(3)移植肾功能损伤;(4)胰腺功能损伤;(5)低蛋白血症;(6)电解质紊乱(低钙血症、低钾血症);(7)肾移植状态。

局限性皮节带状疱疹是肾移植术后常见感染,但发展至累及内脏损伤的播散性带状疱疹感染相对少见且病情凶险。播散性带状疱疹表现为原发和邻近皮节超过20个囊泡,或≥3个皮节出现囊泡的皮肤广泛水疱疹[1],常伴高热、疼痛,累及内脏时可出现爆发性肝炎等,若未经及时治疗死亡率较高[2]。

本例患者为免疫抑制状态的青年男性。临床表现为头面部及周身水疱疹,伴严重肝脏、胰腺和移植肾功能损伤。因我科经验不足,入院后与皮肤科和肝病科进行多学科会诊,经验性给予喷昔洛韦抗病毒、静脉激素和IVIG输注治疗,同时辅以异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽+熊去氧胆酸护肝治疗。因皮损及肝损害表现,也曾怀疑GVHD可能性,但皮肤病理检查提示炎性改变,未发现基底细胞空泡化、小血管周围淋巴细胞等典型GVHD改变[3]。最终依靠VZV IgM阳性确诊,治疗后皮疹逐渐结痂消退,肝功能、胰腺功能和移植肾功能好转,无继发性感染发生。随访至2024-07-03,患者肝肾功能稳定,ALT 54 U/L,AST 35 U/L,胆红素正常,SCr 109 umol/L,FK506浓度6.7 ng/mL,尿蛋白1+,尿隐血阴性,尿多瘤病毒DNA阴性。

内脏播散性带状疱疹是VZV引起的肾移植术后严重感染之一[2]。发病机制为当机体免疫力低下时,尤其是T细胞免疫功能下降时,神经节内VZV被重新激活扩散至皮节,再通过血液循环到达各内脏器官引起相应损伤[4]。一项回顾性Meta分析研究统计1985—2011年共56例播散性带状疱疹肾移植受者,其中33例(59%)有内脏播散,包括肝损伤31%,肺炎29%,神经并发症12%,胰腺炎4%。VZV致内脏功能受累后增加患者死亡风险,平均死亡率约30%[2]。Chhabra等[5]曾报道1例典型皮损伴肝损害和胰腺炎病例,临床表现主要为上腹痛,经阿昔洛韦治疗后腹痛24 h内缓解。本例患者有典型的广泛皮损、伴肝损害和胰腺功能损害、移植肾功能损害,虽然无明显的腹痛症状,但腹部CT提示胰腺周围渗出性改变。也可能与治疗及时有关,遂未表现出典型急性胰腺炎体征。

一项大型荟萃分析研究显示,肾移植术后VZV感染率约6.7%[6],肝损害比例约占9%[7]。肾移植术后1年内是VZV感染高发期[8],可能与术后1年内免疫抑制强度较高有关[8]。免疫抑制、高龄、霉酚酸类药物应用、抗排斥治疗史是肾移植术后VZV感染的危险因素[2,9-10]。与<60岁患者相比,年龄≥60岁者发生带状疱疹的风险增加了2.6倍[6]。本例患者相对年轻,但霉酚酸类药物服用剂量偏高,可能是此次感染的重要原因。

播散性带状疱疹诊断主要靠典型广泛皮损、伴或不伴内脏功能受损、抗原抗体和病原学检测。酶联免疫法可检测血清学中VZV IgM和IgG,是诊断VZV的最常用方法,但在免疫功能低下的患者可能因抗体产生时间偏长导致结果假阴性[11]。二代测序(NGS)是一种快速、高特异性和敏感的实验室检测方法,可检测血清、囊泡液、脑脊液和其他组织中的VZV DNA,提高VZV诊断率[12]。直接荧光抗体染色(DFA),从皮损基底部做细胞刮片进行VZV感染细胞的染色,既快又灵敏[13]。皮肤病理典型病变可见多核巨细胞和核内包涵体,也能协助VZV诊断。本例患者虽完善皮肤病理,但HE染色下未见包涵体病变,最终VZV IgM阳性明确诊断。

VZV感染以足量核苷类抗病毒药物治疗为主,皮疹出现72 h内治疗效果最好。阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦目前应用广泛,但这三种药主要应用于免疫功能正常患者[14-15]。喷昔洛韦对VZV治疗同样有效,且研究显示喷昔洛韦对疱疹后神经痛预防作用更强,肝脏毒性更小[16]。本例患者因肝功能显著异常,首选喷昔洛韦。及时应用抗病毒药物是预后关键因素。研究报道VZV成功治疗患者从出现症状至开始抗病毒治疗的平均间隔为5.3 d,死亡患者为8.5 d[17]。本例患者自皮疹出现到应用喷昔洛韦间隔4 d。在实体器官移植受者中减量免疫抑制剂也十分重要。目前尚不清楚常规应用糖皮质激素来预防疱疹后神经痛是否有效[13],但有观点认为带状疱疹急性发作3 d内系统性应用糖皮质激素可抑制炎症过程,缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间[14]。IVIG输注不作为常规推荐,但在严重感染的患者中建议应用[13]。本例患者应用喷昔洛韦抗病毒,联合使用静脉激素和IVIG治疗,于入院第3天肝功能开始好转。

为预防VZV感染,建议所有的肾移植受者在移植前进行血清学评估。如果受者的VZV血清学结果为阴性,建议在移植前至少4周接种VZV疫苗[13],尤其是高龄受者。目前预防带状疱疹的疫苗分为活疫苗和重组疫苗。肾移植等待者2种疫苗均可接种,但肾移植受者只能接种重组疫苗。目前重组带状疱疹疫苗在肾移植受者已完成3期临床试验,结果显示免疫原性可持续至少12月[18]。

内脏播散性带状疱疹若及时治疗通常预后良好。Park等[19]报道1例肾移植术后3周以急性腹痛为首发症状播散性带状疱疹病例,入院3天后出现水疱疹,诊断VZV合并急性肝衰竭和急性心肌炎,最终囊泡液行NGS显示VZV阳性,经阿昔洛韦和IVIG治疗后好转。Holand等[20]报道1例播散性带状疱疹伴肝损害病例,经囊泡病理活检证实VZV感染,及时应用阿昔洛韦抗病毒治疗后好转。然而也有一些病例早期无皮损表现,仅表现为内脏受累容易延误治疗。Wang等[12]报道1例33岁男性肾移植术后受者,因严重上腹痛持续3 d入院。入院后迅速发展为脓毒性休克和多器官功能障碍综合征,并伴肝损害和急性肾损害。外周血NGS提示VZV阳性。虽然积极应用阿昔洛韦抗病毒治疗,但患者在入院16 h死于多脏器功能衰竭。因此,早诊断、尽早应用抗病毒药物对预后非常重要。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号