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百例之约｜全新PD-1单抗为晚期肺癌患者带来更多治疗选择

2020-09-03作者：王国平主编账号资讯

胸部肿瘤

在2020年，替雷利珠单抗先后公布了一线鳞状NSCLC III期注册临床研究（RATIONALE 307研究）及一线非鳞状NSCLC III期注册临床研究（RATIONALE 304研究）取得阳性结果，并先后在刚过去的ASCO大会和即将召开的ESMO大会上进行报道，成为全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC III期注册临床研究成功的PD-1抗体。此外，替雷利珠单抗在SCLC领域的研究也取得了初步成效，显示出良好的应用前景。替雷利珠单抗在肺癌领域的全面布局，为晚期肺癌患者带来了更多的选择和希望。本期将分享1例替雷利珠单抗治疗SCLC患者的诊疗经过和治疗思路。

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蒋玮

广西医科大学附属肿瘤医院

呼吸肿瘤内科副主任医师、医学博士

广西抗癌协会肿瘤标志物专委会委员

广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员

广西抗癌协会肿瘤转移专委会青年委员

以第一作者发表多篇SCI论文，影响因子共十余分

基本情况

一般资料：患者男性，60岁。

主诉：咳嗽1月，呼吸困难伴声嘶、吞咽梗阻感2周。

既往史：患者长期吸水烟；否认其他慢性病史。

ECOG PS评分：2分。

头颅MRI及骨ECT（2020-04-26）：未见明显转移。

胸部CT（2020-04-26）：右肺下叶肿物伴远端阻塞改变；纵隔、右肺门多发淋巴结转移；心包积液及右侧胸腔积液。

肿瘤长径：10.6 cm。

会诊外院病理（2020-04-27）：（右肺）小细胞癌。癌细胞免疫组化：CD56 (+) ，CgA (+) ，Syn (-) ，TTF-1 (+) ，Ki67 (+约90%) ，CK7 (-) ，P40 (-) ，CK5/6 (-)。

诊断：1. 右肺小细胞肺癌并心包转移（广泛期，T4N2M1a，IVA期）。

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图9：替雷利珠单抗治疗前胸部CT

治疗经过

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于2020年4月27日、5月19日、6月11日、7月2日、7月24日、8月15日行“替雷利珠单抗200mg d1”+“依托泊苷(VP-16) 180 mg d1-2，160 mg d3”+“卡铂 500 mg d1”治疗6周期。

肿瘤长径：1.3 cm。

ECOG PS评分：1分。

疗效评估：PR。

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图10：2020年7月24日，替雷利珠单抗治疗4周期后胸部CT

总结

患者为老年男性，确诊为“右肺小细胞肺癌并心包转移（广泛期，T4N2M1a，IVA期）”。考虑到化疗与免疫治疗具有协同抗肿瘤作用，予以患者替雷利珠单抗联合依托泊及铂类治疗后，PS评分从2分下降至1分，肿瘤长径从10.6cm缩小至1.3cm，右肺靶病灶和心包非靶病灶均明显缩小，总体疗效评价达到PR，不良反应轻微，安全性良好，患者可以耐受。

专家点评

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于起涛教授

广西医科大学附属肿瘤医院

呼吸肿瘤内科主任、主任医师、硕士研究生导师

广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

中国临床肿瘤协会 (CSCO) 神经肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤学会肺癌专业委员会委员

广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员

广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

《中国癌症防治杂志》编委

随着肺癌治疗进入精准治疗时代，越来越多的研究提示化疗药物与免疫治疗药物联合应用可能具有协同抗肿瘤作用。一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期RATIONALE 206研究显示出全面的良好疗效^[1]，其中非鳞癌队列中ORR达到43.8%，DCR达到93.8%，且不论PD-L1表达水平均可获益，中位PFS达到9个月，18个月OS率高达74%；而鳞癌治疗队列中，ORR可达80%，DCR达到93.3%，亦体现出良好的治疗前景。此外，SCLC队列中，ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月。在整个研究过程中，替雷利珠单抗相关的AE以轻、中度为主，导致治疗终止的AE发生率低，患者整体耐受良好。

替雷利珠单抗全面且优异的抗肿瘤作用可能是基于其独特的药学结构——替雷利珠单抗是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性^[2,3]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓100倍和50倍，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率^[4]。

目前首个成功的、样本量最大的、针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期RATIONALE 307研究结果显示^[5]，对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月 vs 5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（74.8% / 72.5% vs 49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.6 / 8.2个月 vs 4.2个月）。此外，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌患者的III期Rationale-304研究也已获得统计学意义上PFS的显著提升，并即将公布具体研究数据^[6]。一项比较替雷利珠单抗联合依托泊苷及卡铂/顺铂化疗与安慰剂联合托泊苷及卡铂/顺铂化疗，一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性的III期研究也正在进行中，研究将在中国开展，令人非常期待其研究结果的公布。

基于替雷利珠单抗优异的研究结果及抗肿瘤效应，考虑予以患者替雷利珠单抗联合化疗治疗，结果显示出良好获益——不仅病灶直径明显缩小，疗效评价均达到PR，同时也获得了持久免疫应答和长期预后生存，安全性良好，患者可以耐受。

基于优异的研究数据，替雷利珠单抗作为全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC III期注册临床研究成功的PD-1抗体，适应症获批可期，同时也在SCLC领域显现出良好的应用前景，将为我国晚期肺癌患者带来更多、更优的治疗选择。

参考文献：

[1] Zhijie Wang, et al. CSCO 2018; Jun Zhao, et al. ASCO 2019; Zhijie Wang, et al. CSCO 2019.

[2] Dahan R, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 xis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95.

[3] Zhang T, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.

[4] Abstract #4048 American Association for Cancer Research March 29-April 3, 2019, Atlanta, GA.

[5] Jie Wang, et al. 2020 ASCO, Abstract 9554.

[6] RATIONALE 304.

[7] Carbone DP et al. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426.

[8] Herbst KN042 KRAS ESMO-IO 2019.

[9] Sandra Assoun, et al. Association of TP53 mutations with response and longer survival under immune checkpoint inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 132(2019):65-71.

[10] IMpower 150.

中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理

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