同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸异常堆积，外周血中同型半胱氨酸升高，即为同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症，homocystinuria）特指由于胱硫醚β-合成酶（cystathionineβ-synthase，CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血和尿中异常增高，又称经典型同型半胱氨酸血症。

高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型及后天获得型。后天获得型可由生活方式、饮食习惯、基础疾病（糖尿病、脑卒中、慢性肾脏病、肿瘤等）及药物等因素导致。先天遗传型主要由以下3种原因引起：CBS缺乏、钴胺素合成障碍及钴胺素合成障碍。其中CBS缺乏导致经典型同型半胱氨酸血症，属于常染色体隐性遗传性疾病，是位于染色体21q22.3编码CBS的基因缺陷所致。CBS缺乏将影响同型半胱氨酸的转硫途径，使其在转化为胱硫醚及半胱氨酸的过程中出现障碍，造成同型半胱氨酸在体内的异常堆积。

据统计，全球高同型半胱氨酸血症的发病率是5％～7％，其中经典型高同型半胱氨酸血症发病率在活产新生儿中为1/300000～1/200000。研究显示，我国高同型半胱氨酸血症的发病率是27.5％，远高于一些发达国家，在北部地区、沿海地区患病率更高。

该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断。

1.视力受损异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在3岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩。

2.智力障碍　较常见，主要表现为进展性智力障碍。维生素B6治疗敏感型患者智力障碍较轻。

3.精神或行为障碍大约50％患儿可出现，20％患儿合并惊厥。

4.骨骼受累类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X线可见全身性骨质疏松。

5.血栓性疾病发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。

6.自发性气胸和急性胰腺炎较少见。

1.血液、尿液检查　可采用氨基酸分析、液相串联质谱仪、放射免疫、免疫荧光偏振、循环酶法等多种检测技术检测血液及尿液。典型表现为血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至测不出。此类化合物在尿液中不稳定，容易分解，故取样时应选择新鲜尿液进行检测。新生儿出生时可通过血、尿氨基酸检测筛查该病，但对于维生素B6治疗反应型的患儿通常不够敏感。

2.酶活性测定　产前可通过羊水穿刺获取羊膜腔细胞或绒毛检测是否存在酶的缺陷，出生后可通过肝组织活检进行。不同的突变类型酶活性可有不同。

3.基因分析　检测致病基因，有助于病因诊断、指导家系成员的遗传咨询及产前诊断。

生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及编码CBS的基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。不能确诊病例应长期随诊。

经典型同型半胱氨酸血症需与血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鉴别，包括钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症、叶酸代谢障碍导致的疾病（如亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷），还有获得性的如维生素B12及叶酸缺乏等：

1.年龄、性别　经典型同型半胱氨酸血症婴儿期表现多无特异性，发病主要在3岁以后。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症及叶酸代谢障碍引起的疾病起病较早，多于婴儿期发病。获得性维生素B12及叶酸缺乏发病年龄普遍较晚。上述疾病发病均无明显男女差异。

2.家族史　经典型同型半胱氨酸血症通常有家族史，家族史也见于遗传性的甲基丙二酸血症及叶酸代谢障碍性疾病，获得性的维生素B12及叶酸缺乏可因饮食习惯相同而出现发病人群聚集的现象。

3.临床表现　经典型同型半胱氨酸血症典型的临床表现包括智力低下、晶状体异位及骨骼改变。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症常见智力低下，可见肾动脉栓塞、溶血尿毒综合征、肺动脉高压以及视神经萎缩，无晶体异位及骨骼畸形。亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷主要以神经系统表现为主，无骨骼及眼部病变。其中亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷根据发病年龄可分为早发型和晚发型，两者临床表现差异性很大。早发型多于婴幼儿期起病，病情严重，可表现为发育迟缓、小头畸形、共济失调、运动异常、精神异常、癫痫发作、昏迷、呼吸暂停甚至死亡。晚发型可于儿童期甚至成人期发病，表现为精神障碍、癫痫、共济失调等，易出现脑血管意外。

4.实验室检查　上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。经典型同型半胱氨酸血症可有胱氨酸降低甚至测不出、蛋氨酸水平增高，钴胺素代谢障碍和亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致同型半胱氨酸血症蛋氨酸水平降低；钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症通常存在巨幼细胞性贫血。

5.基因检测　经典型同型半胱氨酸血症为编码CBS的基因缺陷所致，该基因定位于染色体21q22.3，可有140余种突变类型。

钴胺素合成障碍目前已知存在7种缺陷，分别为cblC、cblD（包括cblD变异1型）、cblE、cblG、cblF、cblJ和cblX。缺陷类型为cblC、cblD（不包括变异1型和2型）、cblF、cblJ和cblX的患者存在高同型半胱氨酸血症的同时可伴随甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia）。cblC型为位于染色体1p34.1编码的MMACHC基因缺陷，cblD型为位于染色体2q23.2编码MMADHC基因缺陷，cblF为位于染色体6q13编码LMBRD1基因缺陷，cblJ为位于染色体14q24.3编码ABCD4基因缺陷，cblX为位于X染色体上Xq28的HCFC1基因缺陷。cblE、cblG和cblD变异1型缺陷不伴甲基丙二酸血症，cblE型为位于染色体5p15.2～p15.3编码的MTRR基因缺陷，cblG型为位于染色体1q43的MTR基因缺陷，cblD变异1型为位于染色体2q23.2的MMADHC基因缺陷。

亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏则是位于染色体1p36.3的MTHFR基因缺陷导致。

6.酶学检测　经典型同型半胱氨酸血症为胱硫醚β-合成酶缺陷，酶学检测可有不同程度酶活性的减低。

治疗目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿的神经系统发育、延缓并发症的进展。

1.维生素B₆治疗　根据患者对治疗的反应不同，可分为有反应型和无反应型。新生儿、婴幼儿维生素B6剂量为50～250mg/d，儿童及成人维生素B₆剂量为50～500mg/d。对维生素B₆治疗有反应型的患者，大剂量维生素B₆（200～1000mg/24h）可明显著改善病情，但应避免长期服用。治疗有效者可将维生素B₆减至最小剂量长期维持。部分患儿可因叶酸缺乏而对治疗无反应，可加用叶酸口服（1～5mg/d），并根据血维生素B₁₂浓度给予维生素B₁₂口服治疗，剂量为1mg/d至1mg/周。对治疗无反应者，可予维生素B650～100mg/d维持。

2.饮食疗法　对大剂量维生素B₆无反应患者，应严格限制蛋氨酸摄入并补充胱氨酸，同时咨询营养师保证患儿营养摄入。

3.甜菜碱　甜菜碱[三甲基甘氨酸，成人6～9g/24h，儿童150～250mg（/kg·d）]通过将同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸,从而降低血清中同型半胱氨酸水平。这种治疗可以改善对维生素B₆治疗无反应型患儿的临床表现（预防血管事件），也可以用于对维生素B₆治疗有反应型的患儿。但值得注意的是，由于甜菜碱在降低血同型半胱氨酸的同时会使血甲硫氨酸增高，曾有使用甜菜碱后血甲硫氨酸增高而引起脑水肿的个案报道。

图 45-2 同型半胱氨酸血症治疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》

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