中重度溃疡性结肠炎治疗棘手，手术率较高，严重影响国民健康，我国缺乏具有自主知识产权的药物。2023年3月，陈旻湖教授领衔在JAMA以头版原创性论著形式发表证实了IL-6反式信号通路抑制剂奥拉奇西普在中重度溃疡性结肠炎患者中的安全性和有效性，研究成果填补了我国在该疾病领域的治疗空白。

奥拉奇西普是一种可溶性gp130-Fc融合蛋白，通过与可溶性IL-6受体/IL-6复合物结合，选择性地抑制白细胞介素6（IL-6）转信号。它在炎性小鼠模型中表现出抗炎活性，而不会抑制免疫力。中山大学附属第一医院陈旻湖教授牵头联合中国内地19家三甲综合医院、2家中国台湾地区和1家韩国炎症性肠病（IBD）研究中心开展一项对奥拉奇西普作为活动性溃疡性结肠炎患者诱导治疗的效果进行评估。研究成果于2023年3月发表在JAMA杂志（IF 120.7）。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的奥拉奇西普Ⅱ期临床试验，共纳入91例中重度溃疡性结肠炎成人患者（总Mayo评分≥5分，直肠出血评分≥1分，内镜评分≥2分），这些患者对常规疗法反应不佳。患者招募始于2018年2月，最终随访于2020年12月完成。研究者将符合条件的患者按1:1:1的比例随机分配，接受每两周一次的奥拉奇西普静脉注射，剂量分别为600 mg（n=30）或300 mg（n=31），或安慰剂（n=30），持续12周。

主要终点是第12周的临床反应[定义为总Mayo评分从基线水平下降≥3分且降幅≥30%；评分范围0-12分（最差），直肠出血评分至少下降1分且不超过1分（范围0-3分，最差）]。次要疗效指标共有25个，包括第12周的临床缓解和黏膜愈合情况。

结果显示，共有91例患者（平均年龄41岁；女性25名）被随机分配；其中79例（86.8%）完成了试验。在第12周时，接受奥拉奇西普600 mg（17/29）或300 mg（13/30）治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者（10/29[34.5%]）更可能达到临床反应，与安慰剂相比，600 mg组的调整差异为26.6%，300 mg组的调整差异为8.3%。在随机接受600 mg奥拉奇西普治疗的患者中，与安慰剂相比，有16个次要结局指标具有统计学显著性。在随机接受300 mg治疗的患者中，与安慰剂相比，有6个次要结局指标具有统计学显著性。治疗相关的不良事件发生在接受600 mg奥拉奇西普治疗的患者中占53.3%（16/30），在接受300 mg治疗的患者中占58.1%（18/31），在接受安慰剂治疗的患者中占50%（15/30）。最常见的与药物相关的不良事件是尿胆红素、高尿酸血症和天冬氨酸氨基转移酶水平升高。

结论为，对于中重度溃疡性结肠炎患者，每两周一次注射600mg奥拉奇西普相比安慰剂更有可能在第12周时达到临床反应，而300mg剂量则不然。需要进一步研究以验证结果并评估长期疗效和安全性。

溃疡性结肠炎（UC）是IBD的一种主要类型，近年来其发病率在我国明显增加，主要高发于青中年，严重危害我国国民健康，造成极大的社会及经济负担。虽然目前临床采用诸如抗TNF-α单抗、IL12/23p40单抗等靶向炎症因子的生物制剂在UC治疗中取得一定疗效，但仍有30%患者出现原发性无应答，且另有30%患者由于产生药物抗体而导致继发性失应答。同时，针对难治性UC患者，TNF-α、IL12/23p40单抗的生物制剂及JAK抑制剂等疗效欠佳，手术率高预后往往较差，临床亟需新的治疗手段。

白细胞介素6（IL-6）被认为是UC发病的关键介质。既往针对IL-6或者IL-6R靶点的拮抗剂存在严重感染、胃肠穿孔、中性粒细胞下降及血小板降低等风险；而通过选择性抑制IL-6反式信号传导，不影响经典配体-受体途径，安全性更好。奥拉奇西普是一种可溶性gp130-Fc融合蛋白，通过结合可溶性IL-6受体/IL-6（sIL-6R/IL-6）复合物选择性抑制IL-6反式信号传导。与其他阻断IL-6信号传导途径的抗IL-6或抗IL-6R产品不同，奥拉奇西普不与单独的IL-6或IL-6R相互作用，从而保留了IL-6在正常生理水平上的功能发挥，为治疗IL-6介导的炎症性疾病提供一种新的治疗选择。

经过开展国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期临床试验，陈旻湖教授团队发现经奥拉奇西普 (IL-6/sIL-6R拮抗剂）治疗的难治性IBD患者临床症状及内镜下黏膜愈合率明显改善，同时亦改善了生物学指标（CRP及粪钙卫蛋白水平），患者耐受性及安全性较好，且不存在严重感染、胃肠穿孔及中性粒细胞和血小板下降等风险。该研究作为奥拉奇西普国际首个针对中重度溃疡性结肠炎患者的随机对照临床研究，对于填补UC这一重大慢病重症患者未被满足的临床需求具有重要价值。

中山大学附属第一医院消化内科拥有硕士点、博士点及博士后流动站，2010年被评为国家卫生健康委首批临床重点专科建设单位，现为中华医学会消化分会前任主任委员单位。近几年研究课题获国家重点研发项目、国家自然科学基金（包括重点项目、面上项目和青年项目）、科技部新药创制重大专项、教育部博士点基金、广东省自然科学基金及广东省科技计划项目等资助。2004年，我科在国内率先开设了IBD专病门诊，成立IBD中心。目前我科随访的IBD患者超过7000人，并建立了规范化的诊疗途径、完善的电子数据库及临床标本库（数据库网址http://win.xgjk.info:8090/Admin/Login.aspx）；在国内最早建立 IBD 多学科协作模式，涵盖消化内科、胃肠外科、病理科、放射科、超声科、营养科、儿科及护理团队，并领导广东省43家三级甲等医院成立广东省IBD联盟；已发表IBD相关SCI论著150余篇，在国际上具有较高声望。