作者：南京医科大学第一附属医院 傅恒 姚欣 中南大学湘雅医院 冯俊涛

在2019年美国胸科年会上，来自全球各地的学者就哮喘领域过去1年中的进展进行了报告和充分展示，研究热点主要在轻度哮喘治疗的理念更新、哮喘口服激素治疗的危害阈值以及哮喘的生物学治疗进展等方面。

▲姚欣教授在壁报前

一、轻度哮喘的新型治疗方法

哮喘是常见的慢性呼吸系统疾病，虽然在治疗上已经取得了显著进展，但大多数哮喘患者的病情控制状态仍然令人担忧。哮喘病情控制水平与患者的依从性密切相关。对于症状持续存在的轻度哮喘患者，目前通常推荐规律应用吸入型糖皮质激素（ICS）治疗，即维持疗法，以减少短效β2受体激动剂（SABA）的应用。然而在现实中，这部分患者往往依靠按需应用SABA来缓解症状，而对ICS维持治疗的依从性比较差。因此，能否将按需使用布地奈德（ICS）与福莫特罗(长效β2受体激动剂，LABA）疗法应用于上述轻度哮喘患者是学者们争论的焦点之一。在过去1年中，一系列临床研究结果为上述问题提供了答案，并为全球哮喘防治创议（GINA）的更新提供了重要依据。

SYGMA 1研究

这是一项评估按需吸入布地奈德-福莫特罗联合治疗轻度哮喘效果的研究，论文2018年5月17日发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2018，378（20）：1865-1876]。

该研究为期12周，共纳入3849例轻度哮喘患者，入选条件包括：年龄≥12岁、明确哮喘诊断至少6个月、根据GINA接受第二阶段（step-2）治疗（定期ICS治疗）。

研究者将入组患者随机分为三组：每日2次安慰剂+特布他林（0.5 mg）按需治疗组（特布他林组，SABA），每日2次安慰剂+布地奈德（200 μg）/福莫特罗（6 μg）按需治疗组（布地奈德/福莫特罗组，ICS/LABA），每日2次布地奈德（200 μg）+特布他林按需治疗组（布地奈德维持治疗组，ICS维持治疗）。

结果表明，在哮喘良好控制方面，按需使用ICS/LABA组优于SABA组，但劣于ICS维持治疗组；在哮喘重度恶化年发生率方面，ICS/LABA组与ICS维持治疗组相当，都低于SABA治疗组；按需使用ICS/LABA治疗组的激素中位日吸入剂量（57 μg）仅为ICS维持治疗组（340 μg）的17%。

SYGMA 2 研究

这是一项比较按需吸入布地奈德/福莫特罗与布地奈德维持治疗轻度哮喘疗效的研究，论文2018年5月17日发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2018，378（20）：1877-1887]。

该双盲多中心研究为期52周，共纳入4215例轻度哮喘患者，随机分为两组：每日2次安慰剂+布地奈德（200 μg）/福莫特罗（6 μg）按需治疗组（布地奈德/福莫特罗组，ICS/LABA），每日2次布地奈德（200 μg）+特布他林（0.5 mg）按需治疗组（布地奈德维持治疗组，ICS维持治疗）。

结果显示，在哮喘重度恶化发生率方面，按需使用ICS/LABA治疗不劣于ICS维持治疗，两组患者年急性加重发生率无明显差异；但ICS/LABA治疗组在控制哮喘症状方面劣于ICS维持治疗，其每日所用激素的中位剂量仅约为ICS维持治疗组的四分之一（66μg对267μg）。

综合SYGMA 1和SYGMA 2研究结果，按需应用布地奈德/福莫特罗（ICS/LABA）联合制剂，可以获得良好的疗效，对于治疗依从性较差的患者，是一个可行的优化治疗方案。

Novel START研究

为了更好地反映真实世界的临床实际疗效，一项开放标签试验——新型信必可都保吸入剂缓解哮喘疗法试验（Novel START），于近期完成。论文2019年5月23日发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2019，380（21）：2020-2030]。

该研究以轻度间歇性哮喘患者和轻度持续性哮喘患者为研究对象。在这项为期52周的多中心研究中，患者被随机分配到3个治疗组：沙丁胺醇(SABA)按需用药组；布地奈德维持治疗（2次/日，200 μg/次）联合沙丁胺醇按需用药组；布地奈德（200 μg）／福莫特罗（6 μg）按需用药组。研究主要终点为哮喘的年发作率，次要终点包括哮喘控制问卷-5（ACQ-5）评分、1秒用力呼气容积（FEV1）变化、呼出气一氧化氮浓度（FENO）和重度发作次数等。

研究结果显示，接受布地奈德／福莫特罗按需用药患者中，每年每例患者的总发作率显著低于接受沙丁胺醇按需用药患者（0.195对0.400，P＜0.001），与接受布地奈德维持治疗的患者差异无统计学显著性（0.195对0.175， P=0.65）。在控制哮喘症状方面，布地奈德维持治疗优于布地奈德／福莫特罗按需用药，表现为接受布地奈德维持治疗患者ACQ-5评分较低，这与SYGMA试验结果相似。此外，接受布地奈德维持治疗的患者和接受布地奈德／福莫特罗按需用药患者的中位FENO值均低于接受沙丁胺醇按需用药的患者，表明布地奈德维持治疗和布地奈德／福莫特罗按需用药具有长期抗炎作用。

该试验及SYGMA试验的结果证实，对于轻度哮喘患者，布地奈德／福莫特罗按需用药可作为布地奈德维持治疗的替代方案。

二、针对T2型哮喘的靶向治疗扩展至白介素（IL）-4/IL-13信号通路

一项发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2018，378（26）：2486-2496]的研究评估了dupilumab（1种白介素4α受体单抗，通过阻断IL-4、IL-13信号通路发挥作用）在中重度未受控制的哮喘中的疗效和安全性。

该研究纳入1902例12岁以上未受控制的中重度哮喘患者，随机接受200 mg、300 mg的dupilumab或安慰剂治疗，每2周一次，持续52周。研究的主要终点是严重急性发作事件年化率以及基线到第12周时FEV1变化，次要终点为嗜酸性粒细胞计数≥300/mm³患者的FEV1值和哮喘急性发作事件发生率。

结果提示，dupilumab可降低哮喘患者急性发作率，改善肺功能和哮喘症状，特别对于嗜酸性粒细胞基线水平较高的人群来说，疗效更为显著。

一项发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2018，378（26）：2475-2485]的研究评估了dupilumab在激素依赖性重症哮喘中的疗效和安全性。

该研究纳入210例激素依赖性重症哮喘患者，这些患者在过去6个月内接受了常规全身性糖皮质激素治疗（5-35 mg/d），在口服激素的基础上，每2周接受一次额外的dupilumab（300 mg）或安慰剂治疗，持续24周。

结果显示，dupilumab治疗减少了口服糖皮质激素的剂量，同时降低了患者急性发作率并改善了肺功能（FEV1）。

此外，还有研究显示，应用抗IL-5/IL-5R治疗重度哮喘，能够显著减少哮喘急性发作频次和痰嗜酸性粒细胞计数，并改善肺功能。benralizumab（IL-5R抗体）短期应用于重度未控制哮喘患者能够改善哮喘症状和生活质量。benralizumab治疗重度未控制嗜酸性粒细胞性哮喘患者能够有效减少口服皮质类固醇（OCS）用量，从而在总体上减少重度哮喘患者病情恶化事件的发生。

其他潜在的用于T2型哮喘治疗的靶向药物亦被提及，例如针对上皮细胞来源的细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体tezepelumab。有研究表明，在接受LABA联合中到大剂量ICS治疗但仍未得到病情控制的哮喘患者中，应用tezepelumab抑制TSLP可降低哮喘急性加重频次，且与基线嗜酸性粒细胞计数及其他Th2生物标志物无关，并且tezepelumab在其他临床终点方面也取得了良好效果。论文于2019年2月15日发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》[Am J Respir Crit Care Med 2019；199（4）：433-445]。

三、口服皮质类固醇（OCS）的毒性阈值远低于预测值

2018年1月发表于《变态反应和临床免疫学杂志》[J Allergy Clin Immunol 2018，141（1）：110-116.e7.]的一项研究，评估了哮喘患者OCS暴露和不良反应的相关性。

该研究回顾性队列选取年龄≥18岁的哮喘患者，其中OCS组共72063例，而未口服激素组共156373例。结果显示，在一年内服用4次或更多OCS处方的患者出现新不良反应的几率是未口服激素者的1.29倍，而服用1～3次OCS处方的患者出现新不良反应几率是未口服激素者的1.04倍。

该结果提示：

① OCS的使用率很高；

② OCS毒性阈值较低，且以剂量-效应方式发生；

③ OCS毒性发生时间短；

④ 临床医生应密切监测患者因OCS诱导的不良反应。