驱动基因（Driver Oncogene），概念于2002年由Weinstein首先提出，他指出肿瘤细胞的生成及维持其恶性生物学表型依赖于某个或某些活化癌基因，也称为癌基因成瘾或癌基因依赖（oncogene addiction）。

通俗来讲，肿瘤要想跑得快，就得老司机来带，这个老司机就是驱动基因。这些驱动基因的活化一般是通过某种形式的变异实现的。

驱动基因通常还会有一定排他性，因此此类情况只需要使用一种单靶点的靶向药就可以长期抑制某些肿瘤的原因。

但现实是没有那么完美的，BENEFIT研究显示中国人群基线血液基因检测发现在179例患者中仅有58例为单纯EGFR敏感突变（32.4%），里EGFR敏感突变指EGFR 19del和21 L858R突变，而有24例EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异（13.4%），合并的驱动基因变异包括MET、HER2、KRAS、BRAF、RET、ROS1等。

多种驱动基因中，有些是有作用的，比如抑癌基因，但现实依然是不完美的，在恶性肿瘤里这些抑癌基因通常都会变异失活，就是根本就没刹车。

同样是BENEFIT研究的结果，中国人群基线血液基因检测发现在179例患者中有97例为EGFR敏感突变合并抑癌基因变异（54.2%），这里抑癌基因变异包括TP53、RB1、PTEN等。此时，单个靶向药治疗效果也不好。因此，常常在靶向药基础上，配合基因治疗。

那么问题来了，还有相当一部分肺癌患者是没有驱动基因异常的，这是怎么回事？

事实上，那些没有驱动基因变异的肿瘤看起来没“司机”，实际上车个个都是“司机”，肿瘤突变负荷（TMB）一般都比较高，说明肿瘤变异非常多，目前多采用免疫治疗。

我们对肺癌的驱动基因的认识其实不断变化的，随着研究的深入驱动基因是会越来越多的。目前非小细胞肺癌领域有9大公认的驱动基因，就是下图里红色字的基因：

图一 九大驱动基因（红字），出现变异则会持续激活肿瘤增殖、抗凋亡、侵袭转移的信号通路

在中国，具有驱动基因变异的非小细胞肺癌患者较多，有研究显示大约73.9%的中国非小细胞肺癌患者存在至少一个NCCN指南（美国国家综合癌症网络指南）推荐的治疗相关变异，其中EGFR基因组改变（包括突变和扩增）和ALK基因融合的比例分别为50.1%和7.8%，明显高于西方人群。

在18.9%的EGFR突变NSCLC患者中共鉴定出56个罕见EGFR突变（除了L858R突变、19del突变、外显子20插入突变或T790M突变外）。

约7.4%的患者同时存在敏感突变和罕见突变，11.6%的患者仅存在EGFR罕见突变。与常见EGFR突变相比，罕见EGFR突变更容易与ALK、CDKN2A、NTRK3、TSC2和KRAS变异同时发生。

40岁以下患者的ALK阳性率达28.2%。此外，3.2%的ALK阳性患者有多种ALK融合，并鉴定出7个新的伴侣（partner）基因，这里的伴侣基因是只指与驱动基因融合的基因。

中国非小细胞肺癌ALK融合的伴侣基因分析表明，EML4-ALK占ALK融合的88.7%，还发现了7个新的partner基因，包括CDK15-ALK、EML6-ALK、FBXO11-ALK、CAMKMT-ALK、YAP1-ALK、MEMO1-ALK和LCLAT1-ALK。

中国非小细胞肺癌中其他驱动基因比例如下：KRAS（12.3%突变或扩增）、HER2（6.3%；4.3%突变和2.4%扩增）、BRAF（4.4%）、MET（3.4%；3.0%扩增和0.4%外显子14跳跃突变）、RET融合（2.3%）、NTRK1/3（约2.5%；融合不足1%）和ROS1融合（1.3%）。

从前面的内容，我们知道了非小细胞肺癌70%左右的非小细胞肺癌患者有驱动基因异常，那这些患者都可以用靶向药？

一般来讲，这些患者大部分都可以用靶向药治疗，即使有些驱动基因变异没有靶向药正式获批，但也已经有靶向药进入临床试验阶段，患者可以争取参加临床研究，也是尽快获得新药的捷径。

非小细胞肺癌驱动基因异常的对应靶向药物，可以参考下表：

驱动基因在肿瘤的发生、维持和发展方面起到了主导作用，名副其实的“老司机”，但这个“老司机”也是肿瘤的命门，给予我们精准打击肿瘤的机会，肿瘤里面驱动基因丰度越高，其他的基因变异越少，驱动基因的主导作用越强，那靶向治疗的效果就越好。

然而，现实中多数患者除了驱动基因变异，还会合并其他的基因变异，影响了靶向治疗的效果，对于这些患者需要更多地考虑联合治疗，如联合化疗或贝伐珠单抗，随着研究的深入，这种联合治疗也会越来越精准低毒。