甲状腺激素抵抗综合征（RTH）具有甲亢的临床表现和体征，血清FT₃、FT₄升高但TSH水平正常或升高，极容易误诊为甲状腺功能亢进。RTH属于罕见的甲状腺疾病，内分泌科医师应加强对其的认识，以免误诊和误治。手术、放射性碘或抗甲状腺药物治疗可降低甲状腺激素水平，升高血清TSH水平，从而刺激甲状腺增生肿大，也可增加垂体促甲状腺激素细胞增生的风险，甚至加重甲状腺激素抵抗，因此应当避免在RTH患者中应用。

患者陈某，男，60岁，因阵发性心悸、乏力、胸闷、气短10余年，加重伴下肢水肿1个月”，来我院就诊。

患者10余年前无明显诱因，出现心悸、乏力、多食易饥、消瘦，伴有胸闷、气短阵发性发作，活动后明显加重。于当地医院就诊，诊断为“甲状腺功能亢进症（甲亢）”，应用抗甲状腺药物治疗（具体药物名称及剂量不详），7年前出现双耳听力下降，自行停药。3年前患者前往医院复诊，考虑仍存在“甲亢”，予甲巯咪唑片10mg/d口服。患者近1年规律复查，但甲状腺功能一直未能恢复正常，表现为FT₃、FT₄升高，TSH升高甲巯咪唑逐渐减为2.5mg/d。1个月前，患者出现胸闷、气短症状加重，为明确甲状腺疾病原因，遂于我院就诊，嘱患者停用甲巯咪唑1.5个月后复诊。

既往史：房颤病史3年，未系统治疗；1月前于当地医院确诊慢性支气管炎。否认高血压、糖尿病病史。

体格检查：血压100/70mmHg，心率74次/min。甲状腺触诊，右叶2度大，质韧、无压痛，未触及结节，未闻及血管鸣，无颈静脉怒张。双肺可闻及少许湿啰音。心律不齐，第一心音强弱不等。腹部及其余系统检查未见明显异常。

甲状腺功能：血清FT₃ 12.56 pmol/L (正常值范围2.63-5.7 pmol/L), FT₄ 35.12 pmol/L (正常值范围9.01-19.05 pmol/L), TSH 4.72 mIU/L (正常值范围0.35-4.94 mIU/L); 促甲状腺激素受体抗体 (TRAb) 1.03 IU/mL (正常值范围0-1.75 IU/mL)；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 0.33 IU/mL (正常值范围0-5.61 IU/mL)；甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 4.03 IU/mL (正常值范围0-4.11 IU/mL); 甲状腺球蛋白206 ng/mL ( 正常值范围1.6-59.9 ng/mL); 性激素结合球蛋白(SHBG) 37.5 nmol/L (正常值范围10-57 nmol/L); 血清铁蛋白206.3 μg/L ( 正常值范围30-400μg/L); 甘油三酯(TG) 0.5 mmol/L (正常值范围 0-1.7 mmol/L), 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 1.87 mmol/L (正常值范围0-3.64 mmol/L), 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 1.29 mmol/L (正常值范围0.91-1.92 mmol/L)。

生长抑素抑制试验（表1），溴隐亭抑制试验（表2）。

注射后24h与2h相比，TSH抑制率为26.75%

服药后4h与0h相比，TSH抑制率为48%

甲状腺彩超：甲状腺回声改变，多发结节伴粗钙化彗尾状钙化（TI-RADS3级）；甲状腺腺体内散在彗尾状强光点，不除外浓缩胶质；甲状腺静态显像（ECT）提示甲状腺双叶外形增大，摄取功能增强。甲状腺摄碘率试验：2h摄碘率27.8%（正常参考范围2%-16%）；4h摄碘率41.5%（正常参考范围6%-21%）；24摄碘率75.7%（正常参考范围17%-38%），提示甲状腺摄碘率增强。

心脏彩超提示双房大，肺轻度高压，二尖瓣、主动脉瓣退行性变，静息状态下左室整体收缩功能正常。

动态心电图提示异位节律，房颤伴长RR间期（最长RR间期2.83秒）。偶发室早。最低心率35次/min，最高心率127次/min。

腰椎、髋关节骨密度检查提示髋关节骨量减少，腰椎骨密度正常。

垂体MRI未见明显异常。

甲状腺激素受体β（TRβ）基因全外显子测序，结果显示TRβ基因第10外显子发生点突变，c.949G>A, p.(Ala317Thr)，为杂合突变（图1）。患者其他家系成员中未发现TRβ基因的该位点突变，提示本例患者为RTHβ 散发病例。

图1 THRB基因第10外显子测序结果示意图

THRB基因参考序列：NM_001128176.3, THRB基因CDS（Coding sequence，编码序列）的起始密码子ATG的碱基A为cDNA序列的第1个碱基；蛋白质参考序列：NP_001121648.1，THRB蛋白质信号肽的第一个氨基酸Met为第1个氨基酸； 图A为正常对照示意图；图B为患者THRB基因突变位点示意图。THRB基因CDS的第949个碱基发生突变，G>A, 对应THRB蛋白质的第317个氨基酸发生突变，Ala>Thr。

患者10年前因心悸、乏力、多食易饥、消瘦、胸闷、气短于医院就诊，诊断为甲亢，开始抗甲状腺药物治疗。7年前出现双耳听力下降，自行停药。3年前复诊，考虑仍存在甲亢，再次进行规律抗甲状腺药物——甲巯咪唑治疗，但甲状腺功能一直未能恢复正常，表现为FT₃、FT₄升高，TSH升高。结合患者10年来甲状腺功能检验结果，考虑患者甲亢的诊断有可能有误，因为未治疗的甲亢患者的TSH往往会低于正常检测值的下限，不可能是正常的。而且患者应用抗甲状腺药物治疗后甲状腺功能一直未见正常，也提示我们要考虑甲亢诊断是否正确。

当血清FT₃、FT₄升高，TSH正常时，要考虑以下疾病：遗传性甲状腺激素结合球蛋白（TBG）增多症、家族性白蛋白异常高甲状腺素血症、分泌TSH的垂体腺瘤、β型甲状腺激素抵抗综合征（RTHβ）。其中TBG增多症、家族性白蛋白异常高甲状腺素血症患者没有甲亢的高代谢症候群。而RTHβ和分泌TSH的垂体腺瘤患者往往有甲亢的高代谢症候群。

本例患者有明显的高代谢症候群、TBG水平正常，垂体未发现占位性病变，排除遗传性TBG增多症、家族性白蛋白异常高甲状腺素血症、分泌TSH的垂体腺瘤的可能，患者的基因测序结果提示THRB基因突变，这是确诊 RTHβ的金标准。本例患者THRB基因第10号外显子发生点突变，c.949G>A, p.(Ala317Thr)，为杂合突变，该位点国际上已有报道，因此患者RTHβ诊断明确。

本例患者针对高代谢症状，给予酒石酸美托洛尔25mg，每日两次口服，溴隐亭 2.5mg, 每日三次口服。针对房颤，华法林2.5mg，每日两次口服。针对骨量减少，钙尔奇D 600mg，每日一次口服，骨化三醇胶丸0.25μg，每两日一次口服。同时给予2个月后患者自觉颈部变细，心悸、胸闷、乏力症状好转。甲状腺功能结果：FT₃ 10.31 pmol/L，FT₄ 33.13 pmol/L，TSH 3.06 mIU/L， FT₃、FT₄ 、TSH均较治疗前略有下降。

RTH是由于TR基因突变，引起靶器官对甲状腺激素（TH）的敏感性降低，导致TH 对全身组织器官作用障碍的一种罕见综合征。根据突变受体亚型的不同，可分为THRA基因突变致的RTH（RTHα）和THRB基因突变致RTH（RTHβ）。RTHβ主要特点是循环血中甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）水平升高、TSH水平正常或升高。RTHβ的临床表现可以是甲亢、甲减并存，TRα为主的组织器官会出现甲状腺功能亢进，比如骨骼和心脏，容易导致骨质疏松和心律失常，老年人容易出现心房纤颤；而TRβ为主的组织器官则会出现甲状腺功能减退，例如肝脏和耳朵，容易导致血脂异常和听力下降。本患者就出现了心房纤颤、骨量减少、听力下降。

大部分的RTHβ患者是不需要治疗的，因为其循环血中的高TH水平往往可以代偿全身的TH抵抗。手术、放射性碘或抗甲状腺药物治疗可降低TH水平，升高血清TSH水平，从而刺激甲状腺增生肿大，也可增加垂体促甲状腺细胞增生的风险，甚至加重甲状腺激素抵抗，因此应当避免在RTH β患者中应用。

RTH β尚无根治疗法，目前多为对症治疗。对于心率增快者，可以加用β受体阻滞剂。对于高代谢状态明显者，可使用多巴胺能药物或生长抑素类药物，两者都可以抑制垂体促甲状腺激素的分泌，较少导致外周拟甲状腺素效应，用药后可降低甲状腺激素水平。本例患者就采用了溴隐亭治疗，效果较为满意。甲状腺毒症明显者，可以选择三碘甲状腺乙酸 (TRIAC)。对于外周组织存在明显甲状腺激素抵抗的患者(如成人的异常高胆固醇血症和儿童的生长发育迟缓)，需要应用超生理剂量的碘塞罗宁（LT₃），或左甲状腺素（LT₄）来克服某些组织严重的激素抵抗，但需要仔细监测TH作用的指标（如性激素结合球蛋白、心率、基础代谢率）。

综上所述，RTH β 作为内分泌科罕见的疾病，多数临床医生对其认识不足，常将其误诊为甲亢，甚至很多患者接受了放射性碘或手术治疗，导致其TH 抵抗症状加重。因此加强对 RTH β 的认识，有利于避免将其误诊为甲亢，进而避免误治。