DILI病因和发病机制

（一）病因

导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤，呈剂量依赖性，并与用药时间相关，代表性药物有对乙酰氨基酚（APAP）、胺碘酮、环磷酰胺、环孢素、氨甲蝶呤等；不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关，常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者，由机体免疫介导，临床上出现类似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。大多数药物是不可预测的。

（二）危险因素

DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。

（三）发病机制

DILI发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，常呈剂量依赖性和可预测性，药物的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。特异质性肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素，导致个体DILI的易感性增加。

临床表现与诊断

（一）临床表现

急性DILI潜伏期差异很大，1 d到数月皆可，一般1~4周。多数患者无明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP及γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等，SOS可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

（二）诊断

1．DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能，≤0分可排除。见表1。

表1 Roussel Uclaf因果关系评估量表

2．DILI诊断的基本条件：

（1）有药物暴露史。

（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

（3）可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

（4）肝脏损伤在相应的潜伏期，通常1~4周。

（5）停药后，肝功能指标有所改善。

（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。

其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）~（6）是非必要条件。

3．DILI严重程度分级：目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1~5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0~5级。

0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平呈可恢复性升高，总胆红素（TBil）<2.5倍ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且国际标准化比值（INR）<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥5倍ULN（5.0 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10.0 mg/dl或171.0 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（PTA）<40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。

5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

DILI的诊断流程见图1。

▲图1 药物性肝损伤的诊断流程图