作者：北京大学第三医院陈亚红

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2019年修订版于2018年11月7日发布，相较于GOLD 2018，GOLD 2019最重要的改变是在慢阻肺稳定期章节增加了慢阻肺初始药物治疗方案和随访期药物调整策略，并强调了血嗜酸粒细胞作为慢阻肺患者吸入激素获益的生物标志物。本文对新增加内容进行介绍和解读。

第三章：预防和维持治疗的支持证据

【更新要点】

支气管扩张剂治疗仍然是慢阻肺管理的基石。大多数长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonists，LAMA）联合长效β2受体激动剂（long-acting β2-agonists，LABA）治疗的研究是针对慢阻肺急性加重频率低的人群。针对急性加重高风险人群［既往1年中≥2次慢阻肺急性加重和（或）1次住院］的研究证实，与LABA＋LAMA相比，ICS＋LABA更大程度地减少了急性加重。相当一部分患者需要在LAMA＋LABA基础上添加ICS治疗，以更好地改善症状，降低未来的急性加重发生风险。与单独使用维兰特罗相比，糠酸氟替卡松联合维兰特罗可使中度慢阻肺患者FEV1下降慢9 ml/年。在GOLD 2019常用药物一览表中，新增了2种基于同一吸入装置的三联药物：糠酸氟替卡松＋乌美溴铵＋维兰特罗（Flutic-asone＋Umeclidinium＋Vilanterol）和丙酸倍氯米松＋福莫特罗＋格隆溴铵。（Beclometasone＋Form-oterol＋Glycopyrronium）。

3.1　中国好声音——噻托溴铵治疗早期慢阻肺研究

由广州呼吸疾病研究所钟南山院士团队发表于《新英格兰医学杂志》的文章，研究了噻托溴铵治疗早期慢阻肺的临床疗效与安全性，这是在中国进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入841例GOLD 1级（轻度）或GOLD 2级（中度）的慢阻肺患者，将其随机分为噻托溴铵（18 μg，吸入治疗，每日1次）组（419例）和安慰剂组（422例），在入选的第1个月及其后续每3个月均进行随访，共随访2年；主要终点为使用支气管扩张剂前从基线至治疗24个月FEV1变化的组间差异，次要终点包括使用支气管扩张剂后从基线至治疗24个月FEV1变化的组间差异，以及使用支气管扩张剂前后患者在治疗30天至治疗24个月FEV1年下降量的组间差异。其中388例噻托溴铵组患者和383例安慰剂组患者纳入全分析集，整个研究期间，噻托溴铵组患者FEV1明显高于安慰剂组（平均差异范围：使用支气管扩张剂前为127～169 ml，使用支气管扩张剂后为71～133 ml，P＜0.001）。使用支气管扩张剂前，两组患者的FEV1年均下降量无明显差异[噻托溴铵组（38±6）ml∶安慰剂组（53±6）ml，两组差异15 ml，P＝0.06]。使用支气管扩张剂后，噻托溴铵组患者FEV1的年均下降量明显低于安慰剂组[噻托溴铵（29±5）ml∶安慰剂组（51±6）ml，两组差异22 ml，P＝0.006]。与此同时，噻托溴铵可以减少慢阻肺患者急性加重次数、改善其生活质量，与其他研究结果相同。两组患者不良反应发生率基本相似。本研究入选的患者均是来自于社区筛查的慢阻肺患者，GOLD 1级患者占40%，其中70%患者慢阻肺评估测试（COPD assessment test，CAT）评分＜10分。这些患者很少发生急性加重，较少使用药物治疗。在24个月的治疗中，与安慰剂相比，噻托溴铵提高了GOLD 1级和GOLD 2级慢阻肺患者的FEV1，降低了使用支气管扩张剂后患者FEV1的下降速率。噻托溴铵在慢阻肺的早期干预中发挥了重要作用。

3.2　血嗜酸粒细胞计数　

识别急性加重高风险人群对于临床医生制订个体化治疗方案非常重要。GOLD自2017年起增加了血EOS作为预测急性加重的生物标志物，指导慢阻肺稳定期吸入激素的个体化治疗，但更多研究是基于事后分析，缺乏前瞻性研究，不能在临床实践中进行推广应用。2018年美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）年会慢阻肺正反方辩论赛中的一个话题就是关于血EOS是否能够作为慢阻肺的生物标志物，不同的研究结论甚至相反。随着研究证据的进一步积累，GOLD 2019在第三章中专门增加了一节关于血EOS计数的内容，其中依据的部分临床研究笔者在GOLD 2017和2018解读中均已介绍，根据多项临床研究的事后分析，提出了血EOS的界值及其在指导治疗中的价值。在GOLD 2019增加的研究数据中，一项是基于COPDGene和ECLIPSE两项独立研究，对COPDGene研究进行了发现分析（1553例），并对ECLIPSE研究进行了验证分析（1895例），评估慢阻肺患者急性加重风险与血EOS计数之间的关系。COPDGene研究发现，血EOS计数≥300/μl时，慢阻肺急性加重风险增加1.32倍；并在ECLIPSE研究中得到验证，血EOS计数≥300/μl时，慢阻肺急性加重风险增加1.2倍。另一项事后分析研究纳入了3项多中心、随机、双盲双模拟、平行对照研究，其中的慢阻肺患者（4528例，有哮喘病史者除外）均使用布地奈德＋福莫特罗治疗，所有患者在入组前1年内至少发生过1次急性加重。根据入组时的血EOS计数建模，主要终点为暴露时间和研究设计调整后的年急性加重率（中度和重度）。当血EOS计数＜100/μl时，含有ICS的方案对急性加重无影响；当血EOS计数≥100/μl时，与单用福莫特罗相比，布地奈德＋福莫特罗显著降低急性加重风险（RR＝0.75；95%CI：0.57～0.99）。当血EOS计数为100～190/μl时，急性加重风险下降25%；当血EOS计数为200～340/μl时，急性加重风险下降26%～50%；当血EOS计数为350～630/μl时，急性加重风险下降51%～60%。当血EOS计数＞300/μl时，ICS和血EOS之间存在连续关系。

血EOS作为生物标志物，可以帮助预测在常规支气管扩张剂治疗中添加ICS是否能够减少急性加重方面获益。建议医生根据血EOS计数决定诊疗方案的选择，为早期使用ICS＋LABA或ICS＋LABA＋LAMA以降低急性加重风险提供可行性。但GOLD 2019也指出，虽然血EOS在基层大样本中具有重复性，但高阈值存在较大的变异度，低阈值的重复性更好；目前对于预测个体未来急性加重风险的证据尚不充分。

3.3　疫苗对慢阻肺急性加重的作用　

一项系统评价纳入了12项随机研究，评价慢阻肺患者注射疫苗的效果，结果显示，虽然没有证据表明接种疫苗可降低明确的肺炎链球菌肺炎（相对少见）的发生风险，但接种多价肺炎球菌疫苗可以保护患者避免感染社区获得性肺炎。疫苗接种降低了慢阻肺急性加重的可能，有中等质量的证据表明慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗有获益，但不同类型的肺炎球菌疫苗之间的比较证据目前尚不充分。

3.4　长效β2受体激动剂联合长效抗胆碱能药物　

与单药治疗相比，LABA＋LAMA显著改善FEV1及症状（A类证据）、减少急性加重（B类证据）。在临床实践中，联合治疗选用双支气管扩张剂还是ICS＋LABA，需要结合患者的临床症状特点、急性加重风险及血EOS计数等指标来决定。目前或未来将会上市的双支气管扩张剂包括噻托溴铵/奥达特罗、福莫特罗/格隆溴铵、维兰特罗/乌地溴铵、福莫特罗/阿地溴铵、茚达特罗/格隆溴铵等，临床医生需要考虑每种药物的特点、吸入装置的选择、指导患者吸入方法及患者的治疗体验。

3.4.1　茚达特罗/格隆溴铵　

SPARK研究是针对有急性加重病史的患者开展的研究，结果显示，长效支气管扩张剂联合治疗方案较单药治疗在预防急性加重方面更有效。该研究为一项双盲、随机、平行治疗64周的研究，共入组2224例慢阻肺患者，年龄≥40岁，GOLD 3～4级，既往1年有1次或1次以上中度急性加重，1∶1∶1随机接受茚达特罗/格隆溴铵、茚达特罗或噻托溴铵治疗，噻托溴铵为开放标签，其他两种治疗为双盲，结果发现双支气管扩张剂在预防中度至重度慢阻肺急性加重方面更具优势，并可改善患者的肺功能和健康状况。FLAME研究证实，与ICS＋LABA相比，LABA＋LAMA能够更大程度地减缓有急性加重病史的慢阻肺患者病情恶化。

3.4.2　噻托溴铵/奥达特罗　

DYNAGITO研究发现，与单独使用LAMA相比，LABA＋LAMA未能按照预期降低急性加重频率。该研究为52周随机、双盲、活性药物对照研究，将有急性加重病史的患者按照随机区组设计1∶1分为噻托溴铵/奥达特罗5 μg/5 μg、噻托溴铵5 μg，主要终点为中重度急性加重年发生率，关键次要终点为至首次中重度急性加重的时间，次要终点包括导致住院的急性加重发生率、至首次导致住院的急性加重的时间、至全因死亡的时间。7880例患者随机分组，因法规部门要求，研究采用了0.01作为检验水准以提供更高质量的数据，数据分析显示变异度大，可能与未校正协变量有关，噻托溴铵/奥达特罗较噻托溴铵进一步减少了7%的中重度急性加重（P＝0.0498）；在日本亚组可减少29%的中重度急性加重（P＝0.0434）。参考FLAME等其他相似研究的数据分析方法，经过多协变量校正，两组治疗差异达9%～11%（P＜0.01）。

GOLD 2019增加了中国专家白春学教授比较TONADO®试验中噻托溴铵＋奥达特罗和单组分对东亚和全球人群中肺功能的改善情况及其安全性的研究。这是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期研究，为期52周，入组1152例年龄≥40岁的慢阻肺患者，吸入支气管扩张剂后FEV1＜80%，随机分为三组，噻托溴铵5 μg、奥达特罗5 μg、噻托溴铵＋奥达特罗5 μg/5 μg，24周后噻托溴铵＋奥达特罗5 μg/5 μg与单药比较，FEV1 AUC0～3和谷值FEV1均明显改善，与总体人群相比，东亚人群噻托溴铵/奥达特罗5 μg/5 μg与噻托溴铵之间谷值FEV1变化更大。与单药相比，联合治疗组的不良事件并未增加。噻托溴铵/奥达特罗5 μg/5 μg的疗效和安全性在东亚和全球人群中得到证实。

3.5　吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂　

GOLD一直强调，对于有急性加重病史的中度至极重度慢阻肺患者，ICS＋LABA治疗改善患者肺功能和健康状况以及减少急性加重较二者单药治疗更有效（A类证据）。GOLD 2019增加了IMPACT研究进一步表明，针对高危患者[前一年急性加重≥2次和（或）住院治疗至少1次]，氟替卡松＋维兰特罗（ICS＋LABA）较维兰特罗＋乌地溴铵（LABA＋LAMA）能够更明显地降低血EOS水平较高患者的急性加重风险[23]。SUMMIT研究比较了糠酸氟替卡松、维兰特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗较安慰剂对慢阻肺患者肺功能下降的影响，43个国家、1368个中心、16590例患者被随机分为接受糠酸氟替卡松、维兰特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗或安慰剂治疗。与安慰剂或单独使用维兰特罗相比，单独使用氟替卡松或与维兰特罗联合使用可以减缓中度慢阻肺患者FEV1的下降约9 ml/年。

3.6　吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药物　

ICS＋LABA＋LAMA三联吸入治疗较ICS＋LABA、LABA＋LAMA及LAMA单药能够更好地改善患者的肺功能、临床症状及健康相关生活质量，并进一步降低急性加重风险（A类证据）。GOLD 2019增加了含ICS的三联疗法优于LAMA、LAMA＋LABA、ICS＋LABA的证据，从诊疗途径方面而言，任何有急性加重风险的患者均有可能转为三联治疗方案，研究入组患者大多为GOLD 2016 D组人群。

TRINITY研究是一项为期52周的随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入2691例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值、既往1年内有至少1次中重度急性加重病史（既往年均1.4次）且CAT评分≥10分的慢阻肺患者，随机接受噻托溴铵18 μg、每日1次（1074例），倍氯米松100 μg＋福莫特罗6 μg＋格隆溴铵12.5 μg固定剂量三联治疗（1077例），倍氯米松100 μg＋福莫特罗6 μg＋噻托溴铵18 μg、每日1次（538例），主要终点为中重度急性加重率。与单用LAMA相比，含ICS的三联方案可显著降低有急性加重病史患者的急性加重风险。

TRIBUTE研究是一项为期52周的随机、双盲、多中心、对照研究，纳入1532例有症状慢阻肺患者（post-FEV1＜50%，且既往1年中重度急性加重≥1次，CAT评分≥10分），分别接受倍氯米松＋福莫特罗＋格隆溴铵（100 μg/6 μg/12.5 μg）2吸，每日2次，或茚达特罗＋格隆溴铵（110 μg/50 μg）每日1次，主要终点为中重度急性加重率。与LABA＋LAMA相比，三联治疗显著降低慢阻肺中重度急性加重率。

IMPACT研究是一项为期52周的随机、双盲、平行对照研究，在10 355例慢阻肺患者中观察了ICS＋LABA＋LAMA、ICS＋LABA、LABA＋LAMA的治疗效果。入组患者CAT评分≥10分；FEV1＜50%时，既往1年≥1次中度或重度急性加重；或50%＜FEV1＜80%时，≥2次中度或≥1次重度急性加重。主要研究终点为中重度年急性加重率。与氟替卡松＋维兰特罗（ICS＋LABA）相比，氟替卡松＋维兰特罗＋芜地溴铵显著降低年中重度急性加重率15%；与芜地溴铵＋维兰特罗（LABA＋LAMA）相比，氟替卡松＋维兰特罗＋芜地溴铵显著降低年中重度急性加重率25%。与ICS＋LABA或LABA＋LAMA相比，三联治疗显著降低慢阻肺急性加重风险。

3.7　白三烯受体拮抗剂不能改善慢阻肺患者肺功能的下降——来自中国学者的荟萃分析

白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists，LTRA）作为抗炎药物是否能够用于慢阻肺的治疗存在争议。GOLD在抗炎药物的治疗选择中不推荐慢阻肺患者常规应用LTRA，如果合并哮喘慢阻肺重叠（asthma-COPD overlap，ACO）、过敏性鼻炎等，则可以考虑使用。中国学者针对LTRA对慢阻肺患者肺功能下降的影响进行了荟萃分析，纳入了涉及221例慢阻肺患者的6项研究，结果表明，LTRA的短期和长期暴露均不能改善慢阻肺患者肺功能的下降，需要大规模RCT研究来验证LTRA在慢阻肺短期目标和长期目标中的应用价值。

（未完待续）