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本病例由解放军总医院肾脏病医学部派驻第五医学中心肾脏病科副主任医师姚凤华提供。
病例摘要
赵某，女，41岁，汉族，已婚，于2023-4-23入院。
▎主诉：
低热2个月，血肌酐升高一个半月。
▎现病史：
患者2023年2月起无明显诱因出现发热，体温最高37.7℃，无寒战，伴头痛、恶心、纳差，双膝关节痛，无咳嗽咳痰，尿频尿痛，无腹痛腹泻，无皮疹，自行口服连花清瘟胶囊共2粒，曲美布汀4粒，仍持续低热，体温37.4~37.7℃。
2023-3-8患者因持续低热就诊于外院查尿常规：尿蛋白+，RBC8/ul，尿WBC68/μl，尿糖-，SG1.030。生化：血肌酐99μmol/L （上限73μmol/L），UA162μmol/L，HB109g/L，hs- CRP3.25mg/dl，ASO 207IU/ml，RF、甲功、C3、C4未见明显异常，口服头孢3天无好转。后复查尿常规：pro（+），RBC 141.68/ul，WBC 39.6/ul，尿糖+-，ALB 44.1g/L，血Scr 102μmol/L，GLU5.21mmol/L，HB 114g/L， PLT 435×109/L，嗜酸性粒细胞2.6%，PCT 0.049ng/ml，IgG 19.17g/L，IgA5. 22G/L，未治疗。
2023-3-24患者在外院查尿常规：尿糖（+），尿蛋白（++），RBC51.04/ul，WBC29.5/ul，UTP 0.48g/24h，HB109g/L，Scr125μmol/L，血糖5.24mmol/L，hs-CRP39. 7mg/dl，血IFE未见M蛋白区带，新冠抗体、结核抗体三项、呼吸道感染病原体抗体九联、尿培养、ANA、ENA、抗ds-DNA、抗GBM抗体、ANCA、肿标均未见明显异常，予补液补铁治疗。2023-04-01 复查血肌酐155μmo1/L。
2023-04-12患者就诊于外院，查血肌酐190μmol/L，HB88g/L，ESR102mm/h，IL -6 7.62pg/ml，铁蛋白532.6ng/ml，IgG1 1150mg/dl，ANCA-，抗GBM抗体-。2023-04-14予甲泼尼龙4mg qd，次日退热。2023-04-17加量至甲泼尼龙8mg qd，口服甲泼尼龙后，患者无发热，头晕，恶心较前缓解，食欲改善。2023-04-20查PET-CT未见恶性肿瘤表现，2023-04-21复查血肌酐250μmol/L，2023-04-22复查尿常规：尿蛋白微量，红细胞3-5/HP，白细胞5-10/HP，SG1.006，尿糖2+，血肌酐264umol/L，UA211umol/L，血常规HB95g/L，N% 85.5%，快速CRP39mg/L，ANCA-，抗GBM抗体-，现为求进一步诊治入院。
患者发病以来无胸闷、气短，近3日自觉咽部不适，自觉有痰不易咳出，无尿急尿频尿痛，无腹泻腹痛，无皮疹，无反复口腔溃疡，无脱发，无光过敏，无牙龈肿痛，无眼红、眼痛、视物模糊、畏光流泪，无肛周疼痛、出血及流脓，食欲略差，睡眠可，常年便秘2~3天1次，尿量正常。近2个月体重下降3kg。
▎既往史：
患者既往体健。一年前血肌酐47μmo1/L。2022年12月中旬患者低热4天，高热2天，体温最高 38.6℃，伴咽痛，肌肉痛，测新冠快速抗原阳性，自服布洛芬退热后未再发热，1周后咽痛逐渐好转。否认高血压、糖尿病、肾病病史，否认肝炎、结核等传染病史。无甲状腺疾病，无出血病史，无贫血，无认知功能障碍，无抑郁症。无外伤、手术史。无输血史。否认药物、食物过敏史。否认冶游史。否认性病史。
▎个人史：
生于河北省，久居北京市。无疫区、疫情、疫水居住史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射物、毒物接触史，无毒品接触史，否认烟酒嗜好。
▎婚育史：
已婚，孕2次，产2次，配偶及1子1女体健。
▎月经史：
月经初潮13岁，平素月经规律，周期5/28天，量中无痛经，末次月经：2023-04-13。
▎家族史：
否认家族遗传病史及类似疾病史。父亲有糖尿病，高血压，脑血管病病史；母亲心梗过世。1个哥哥体健。
▎查体：
体温：36.5℃，脉搏：88次/分，呼吸：21次/分，血压：110/70mmHg，身高：155cm，体重：51kg，BMI：21.22kg/m2。无贫血貌，步态正常。全身皮肤黏膜无黄染、苍白、发绀、出血点、水肿、肝掌、溃疡、蜘蛛痣。全身浅表, 淋巴结未触及肿大。双眼睑无水肿，无眼红、视力减退，心肺腹未见明显异常。肝区肾区无叩痛，四肢无畸形，关节无红肿及压痛，主动活动正常，双下肢无水肿。
▎外院检查：
2023-3-13 超声：肝胆脾胰超声未见明显异常。双肾、输尿管、膀胱超声未见明显异常。
2023-3-15 肺CT：左肺下叶磨玻璃结节，甲状腺右叶小钙化灶。
2023-3-24 超声：符合多发子宫肌瘤声像；右下腹未探及明显肿大阑尾结构。
2023-4-3 超声：双颈部、腋下及腹股沟未见异常结构及肿大淋巴结。
2023-4-4 心脏彩超：心内结构未见明显异常，血流信号未见明显异常，左室舒张功能正常，左室收缩功能未见异常。
2023-4-20 PET-CT：1. 脑葡萄糖代谢未见明显异常；2. 甲状腺密度不均匀，右叶下极结节伴钙化，轻度代谢增高，可采取超声评估Ti-RADS并随访；3. 左下肺背段磨玻璃密度结节，未见异常代谢活性增高，考虑不典型腺瘤样增生（存在潜在恶性转化风险,可抗生素治疗后采取CT随访鉴别炎性小斑片可能）。4. 心腔低密度，为贫血继发改变；脾脏稍饱满，脾静脉稍扩张，贫血继发改变可能，可采取超声随访；子宫肌瘤表现；5. 双肾稍饱满，实质代谢活性轻度弥漫性增高，为滤过功能障碍表现，可采取肾脏功能检验随访；6. 肛管部位代谢活性增高，考虑痔疮等炎性病变。
2023-4-22 血型B型阳性，凝血功能未见明显异常。
2023-04-23 超声：左肾12.3cm×5.2cm×4.8cm，实质厚1.9cm，右肾 12cm×5.5cm×5.1cm，实质厚1.8cm。双肾体积正常高限，双肾实质回声稍增强，双肾多发点状强回声——尿盐结晶。
2023-04-23 超声：浅表淋巴结彩超未见异常肿大。
入院后检查
▎入院诊断：
急性肾脏病 肾性贫血 发热 轻度贫血
▎入院后检验：
血常规：白细胞计数 9.50×109/L，血红蛋白浓度89g/L，血小板计数349×109/L；
生化：白蛋白39.8g/L，肌酐279.80μmol/L，估算肾小球滤过率17.419ml/（min·1.73m2），尿素12.70mmol/L，钾4.03mmol/L，超敏C反应蛋白32.71mg/L，同型半胱氨酸22.91μmol/L；
尿常规：蛋白质 +-，尿糖 +，红细胞 0 -2/HP；UTP 0.91g/24h；
白细胞介素6 25.23pg/ml；降钙素原<0.02ng/ml；红细胞沉降率90mm/1h；
广谱抗人球蛋白 弱阳性，抗IgG弱阳性；免疫球蛋白G 20.30g/L，免疫球蛋白A 5. 10g/L；
肾早损：尿微量白蛋白 28.10mg/L，尿α 1-微球蛋白52.30mg/L；
尿免疫球蛋白8.35mg/L，MA/UCREA比值99.36mg/g；
蛋白电泳一尿：小分子蛋白 53.10%, 白蛋白 42.9%；
蛋白电泳一血清：白蛋白 47.4%，α1球蛋白 5.8%，α2球蛋白12.7%，γ球蛋白 23.1%；
糖化血红蛋白 6.20%；
自身抗体谱：阴性；
游离轻链κ 93.10mg/L，游离轻链λ 83.60mg/L；血、尿IFE未见异常单克隆条带：IgG未见明显异常；冷球蛋白定性试验 阴性。
▎病理诊断：
光镜所见：肾活检组织可见22个肾小球，其中1个缺血性硬化，其余肾小球无明显病变。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，弥漫刷毛缘脱落，管腔内可见少数细胞碎片。肾间质弥漫淋巴细胞、单核细胞、多数嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润，可见小管炎。小动脉管壁增厚，内膜纤维性增生硬化。刚果红染色阴性。
免疫组化：C4d+-++肾小球节段TBM、节段小动脉壁颗粒样沉积。
免疫荧光：5个肾小球，IgG-、IgA-、IgM-、C3-、C1q-、FRA-、Alb-、к-、λ-、IgG1-、IgG2-、IgG3+、IgG4-，包曼氏囊、TBM颗粒样、条带样沉积。
结论：符合急性间质性肾炎。
▎治疗经过：
2023-04-26予醋酸泼尼松40mg/日口服，除外结核及肛周隐匿感染后，2023-04-28予甲强龙500mg冲击3天，复查血肌酐降至148.5μmol/L。发热方面：患者入院前持续低热伴关节痛，无感染表现，血mNGS检出奥布分枝杆菌及赭霉属真菌，PPD试验、T.SPOT.TB阴性；眼科会诊未见TINU综合征表现，mCRP抗体阴性，考虑发热为免疫因素所致，激素治疗后患者未再发热，关节痛缓解，超敏C反应蛋白由32.71mg/L降至1.77mg/L；血沉由90mm/1h降至37mm/1h。出院后继续醋酸泼尼松片40 mg口服qd，定期复查血肌酐逐步下降，未再发热。眼科门诊定期随诊，无葡萄膜炎改变。激素逐步减量至2024.5停药。2024.5复查血肌酐 70umol/L，眼科复查无葡萄膜炎改变。
▎最后诊断：
1.急性间质性肾炎 TINU不除外
2.急性肾脏病 ①肾性贫血②肾性骨病
3.轻度贫血
4.低钾血症
5.高同型半胱氨酸血症
讨论
急性间质性肾炎 肾小管间质肾炎（TIN） 最常见的原因是药物诱发，占TIN 病例的70%至75%，非药物相关性TIN占20%-25%的病例。非药物相关性 TIN 有多种致病因素，主要为：①感染，感染的原因包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等。②自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病、炎症性肠病、IgG4 相关疾病、抗肾小管基底膜病。③特发性，病因不明的 TIN 被称为特发性间质性肾炎，TINU 综合征（肾小管间质性肾炎﹣眼葡萄膜炎综合征)是最常见的导致特发性急性间质性肾炎的疾病。
TINU综合征患病以女性人群为主，以儿童、青年患病居多。个体自身免疫、基因因素、HLA基因家族、环境触发因素都是可能的致病原因。体液免疫及细胞免疫机制均可能参与病理损伤过程。起病时其临床表现十分隐匿，常以发热、皮疹、关节痛、腹痛、体重减轻等症状或全身性“流感样症状”起病。肾脏常表现为急性肾脏病伴明显肾小管功能异常，肾活检病理表现为大多数患者的免疫荧光检查阴性，少数病例可见 IgG、C3沿肾小管基底膜呈线样或颗粒样沉积。光镜下可见肾间质水肿，伴有大量单核细胞、淋巴细胞（主要是CD4＋细胞）浸润，偶见嗜酸性粒细胞。肾间质偶可见非干酪样肉芽肿形成。肾小管有不同程度的退行性变，可见肾小管炎。肾小球多正常或有轻度系膜增生，小动脉正常。眼部常表现为双侧急性前葡萄膜炎，眼部症状常为眼红、痛，畏光，视力下降。眼葡萄膜炎可于肾损害之前、同时或于肾损害后（数周至1年余）急性发作。后者称为后发眼葡萄膜炎TINU 综合征，此类患者约占 TINU 综合征的58%。受治疗TIN时全身应用糖皮质激素的影响，葡萄膜炎的自然病程可以被激素掩盖或延迟，甚至可能预防葡萄膜炎的发生，但在减量或停用激素的过程中可能出现眼部炎症，此时需及时将急性间质性肾炎的诊断修正为TINU综合征。据报道，β２M是TINU综合征中常见的尿蛋白类型。 β２M水平是葡萄膜炎患者的筛查措施之一。HLA⁃DRB1∗0102 等位基因可能是TINU综合征的诊断标记，可能有助于典型TINU综合征葡萄膜炎和一些非典型葡萄膜炎病例（如泛葡萄膜炎）的鉴别诊断。目前，糖皮质激素的应用对改善肾脏及眼部症状有较好的疗效，对于肾功能恢复不理想，或出现病情波动者（血肌酐波动，或反复色素膜炎发作）时，急性期可考虑大剂量激素强化治疗，或联合CTX、吗替麦考酚酯等免疫抑制治疗。由于TINU综合征患者长期肾脏预后不良，92％的患者在肾活检1年后随访观察时，处于慢性肾脏病（CKD)3~4期或仍有肾小管功能障碍，因此建议适当延长激素治疗的疗程、并缓慢减量，有助于肾功能的长期稳定。
来源：国家慢性肾病临床医学研究中心
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