噻嗪样利尿剂以氯噻酮和吲达帕胺为代表(化学结构含磺酰胺基)，噻嗪型利尿剂包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等(结构由苯噻二嗪核和磺酰胺基组成)。

2015年，发表在hypertension上的一项来自14项“头对头”的随机对照试验共计883例患者的荟萃分析显示，吲达帕胺收缩压降幅优于氢氯噻嗪5.1 mmHg。此外，吲达帕胺还具有直接扩张血管的作用。

2017年发表的一项荟萃分析涵盖了10项涉及噻嗪样和噻嗪型利尿剂的比较，结果充分显示，包括氯噻酮和吲达帕胺等在内的噻嗪样利尿剂的降压效应远较包括氯噻嗪、氢氯噻嗪等在内的噻嗪型利尿剂更加明确。

涉及19项非头对头的RCT荟萃分析结果表明，噻嗪样相比较于噻嗪样利尿剂更具有心血管获益优势。研究结果：心血管事件吲达帕胺组下降 22%，氢氯噻嗪组下降8%。

试验背景

除了以上数据，噻嗪样利尿剂的半衰期长，并且在ALLHAT、ADVANCE、HIYVID等大规模临床试验中已证实能减少CVD事件。故此，最近的美国指南和一些专家推荐氯噻酮优于氢氯噻嗪作为高血压的一线治疗方法。

然而，这两种药物从未进行过头对头的试验。大多数美国医生临床上都使用氢氯噻嗪而不是氯噻酮，而在中国，使用氢氯噻嗪（多以SPC方式）的医生比使用吲达帕胺的医生多。难道临床一线医生比制定指南的临床专家知道得更多吗?

2022年11月5日北京时间23时，当 “美国退伍军人事务部的利尿剂比较项目(Veterans Affairs Diuretic Comparison Project , DCP)”的结果在AHA年会上公布时，我们似乎找到了基本答案。DCP试验的目的是评估氢氯噻嗪（HCTZ）与氯噻酮相比在改善高血压患者心血管结局方面以及非癌症死亡的安全性和有效性。除了验证专家们推荐的利尿剂是否更好之外，对这项试验感兴趣的另一个原因是试验的设计和程序嵌入到电子健康记录(EHR)中，所有数据都是通过管理系统收集的。

DCP是一个多中心、前瞻性随机、双臂干预（two-arm intervention）、嵌入式（embedded）、盲终端(PROBE)、开放标签试验。13523例正在服用HCTZ（25或50 mg，87%为联合用药）的高血压患者，随机分为继续服用或改服12.5 mg和25 mg的氯噻酮。

主要终点被定义为非致死性卒中、心肌梗死、非癌症死亡、因不稳定型心绞痛导致的紧急冠状动脉血运重建或急性心力衰竭的复合终点。次要终点是主要CVD复合终点的每个组成部分。

该试验在美国退伍军人医疗体系（Veterans Health Care System in American）进行，采用“临床综合”研究设计，结合并扩展了先前描述的VA Point of Care (POC)临床试验方法学。这是一种高效且相对经济的设计，它的招募流程集中依靠邮件、电话和退伍老兵电子健康记录（EHR)。将试验程序嵌入到HER，确定结果(退伍老兵的HER和索赔数据)。

此外，该研究在任何参与地点都没有当地调查人员或研究人员。所有研究人员都集中在波士顿或明尼阿波利斯退伍军人医疗中心。研究人员是研究主席/共同主席和国家执行委员会成员，该委员会与CSP协调中心一起监督试验的进行。

试验的主要结果

患者平均年龄72岁，15%为非裔美国人，女性仅占3%，平均随访5年。患者平均体重指数32 kg/m²，44%合并糖尿病，11%有MI或卒中史。研究开始时的平均收缩压为139 mmHg（电子病历提供）。中位随访2.4年后，两组之间的血压控制无差异。

DCP试验表明，在患有高血压的老年退伍军人中，氯噻酮和HCTZ在主要心血管不良事件（MACE）方面没有显著差异。10.4%的氯噻酮组和10.0%的氢氯噻嗪组出现了主要复合终点事件，危险比（HR）1.04，95%可信区间（CI）0.94~1.16（P=0.4）。中位数约为2.5年后，结果发现氯噻酮和HCTZ组患者的心脏病和死亡率几乎相同（分别为9.4%和9.3%）。既往卒中或心肌梗死患者（约占研究人群的10%）的危险比0.73，95%CI 0.57~0.94（相互作用P=0.035）。

氯噻酮与HCTZ的二级终点事件比较：MI首次住院的HR 1.01，95%CI 0.80~1.28（P=0.91）；卒中首次住院：HR 1.0，95%CI 0.74~1.36（P=1.0）；心力衰竭首次住院：HR 1.04，95%CI 0.87~1.25（P=0.4）。低钾血症6.0%对4.4%（HR 1.38，P＜0.001），但急性肾损伤住院治疗无差异。

务实的研究

进行DCP试验是为了明确回答氯噻酮是否优于氢氯噻嗪的问题。这项务实的研究有一个"point-of-care" 设计，让受试者和医护人员知道医生开了什么药，并在现实世界中用药。

Ishani说：“由于我们将这项试验纳入了初级保健诊所，患者可以在他们的常规护理团队中继续接受正常治疗。”“我们使用受试者的电子健康记录跟踪他们的结果。这项研究是非侵入性的，具有成本效益，而且成本低廉。此外，我们能够招募到大量农村人口，这对于我们通常依赖大型学术医疗中心的大型随机试验来说是不寻常的。”

DCP研究通过电子医疗记录、医疗保险索赔和国家死亡指数跟踪患者。

尽管试图以务实的方式解决临床相关问题，但该试验存在一些设计限制，包括开放标签设计和使用VA和Medicare索赔数据确定结果。基线时（随机分组前）接受HCTZ单药治疗的患者很少。试验结果也可能受到伴随药物/剂量（以及这些药物的依从性）的影响。

研究者对结果的解释

这项试验的结果表明，在患有高血压的老年退伍军人中，氯噻酮和HCTZ在心血管结局方面没有差异。然而，根据研究人员的说法，进一步的亚组分析确实表明了两组之间的一些差异。在大约10%的既往有过卒中或心肌梗死的受试者中，观察到心肌梗死、卒中和心力衰竭死亡人数平均减少了27%。然而，没有卒中或心肌梗死史的患者在服用氯噻酮时患心血管疾病的风险增加了约12%。这是一个产生假设的发现，必须在总体否定试验的背景下看待。低钾血症更常见于氯噻酮。

“我们对这些结果感到惊讶。” 明尼阿波利斯地区初级保健和综合护理社区主任、退伍军人管理局（VA）中西部医疗保健网络主任Areef Ishani博士表示，“我们预计氯噻酮总体上更有效，我认为我们现在可以说这两种药物中的任何一种都适合用于治疗高血压。”

Ishani说：“了解有心血管疾病病史的患者的这些差异可能会影响患者的护理。人们最好与他们的医疗保健临床医生讨论哪种药物更适合他们的个人需求。”

他补充说，决定如何处理先前患有心肌梗死或中风的亚组患者更具有“挑战性”。Ishani指出：“这是一次与患者讨论如何对冲赌注的讨论。因为这两种药物非常相似，如果他们因为这个亚组的结果而想服用其中一种或另一种，我觉得这是一场对话，但我认为我们现在需要在这一亚组患者中进行另一项试验，看看氯噻酮是否真的对该组有益。”

Ishani及其同事还补充道，需要更多的研究来进一步探索这些结果，以确定它们如何适合治疗包括女性在内的普通人群。

评论

得克萨斯州休斯敦贝勒医学院的Biykem Bozkurt在AHA新闻发布会上评论这项研究时指出，在所有具有里程碑意义的国家卫生研究院高血压试验中，与其他降压药相比，氯噻酮有益处。“我们一直认为氯噻酮更好”她说，“但这项研究表明，主要心血管终点没有差异。氯噻酮的低钾血症更多，但这是公认的，因为氯噻酮是一种更有效的利尿剂。”

DCP试验的其他局限性是它的开放标签设计，这可能会引入一些偏见，例如入选的患者已经服用该药物，因此可能已经对其产生了良好的反应。她希望在既往有心肌梗死或卒中的患者亚组中看到更多的分析。“这一结果是否意味着氯噻酮对病情较重的患者更好，或者这一结果只是出于偶然？”她问道。

她总结道:“虽然这项研究证明了这两种利尿剂在目标人群中的疗效相同，但我认为对哪些亚组患者使用更有效的利尿剂的问题仍然没有答案。”

美国国家心脏、肺和血液研究所弗雷明翰心脏研究所主任Daniel Levy医学博士，是DCP试验的指定讨论者，他提醒与会者，氯噻酮在包括SHEP和ALLHAT在内的以往重要高血压研究中显示了令人印象深刻的结果。

他表示，目前的DCP是一项务实的研究，旨在解决“行业似乎永远解决不了的”知识落差（knowledge gap）。Levy的结论是，两种利尿剂的结果没有差异，这是“令人信服的”，尽管还有一些问题。此外，由于该试验是在老年男性人群中进行的，他质疑该结果是否可以推广到女性和年轻患者。