通讯员 赵重波 复旦大学附属华山医院神经内科

      神经肌接头（neuromuscular junction，NMJ）疾病是世界肌病学会（World Muscle Society，WMS）第23届国际会议重点关注的专题之一，大会邀请了瑞士巴塞尔大学的Markus A.Ruegg教授和英国牛津大学韦瑟罗尔（Weatherall）分子医学研究所的David Beeson教授分别作了“年龄相关的神经肌接头不稳定性：原因和结果”以及“先天性肌无力综合征：新基因和更好的治疗”的学术报告。

      Ruegg教授首先介绍了NMJ的结构和生理，指出功能正常的NMJ是人类运动和健康的重要基础，人类NMJ的突触后膜折叠指数要明显高于大鼠和青蛙，而乙酰胆碱的量子容量则明显少于大鼠和青蛙，提示NMJ的结构和功能密切相关，人类NMJ的传递效率最高。维系该结构生理功能的要素很多，其中最为重要的是由细胞外基质分子agrin通过LRP4-MuSK-Dok7复合体激活下游信号转导通路，诱导Rapsyn-AChR在突触后膜的正常簇集。年龄相关的肌肉容积和功能减少称为肌少症（sarcopenia）,是老年人虚弱和致残的主要原因之一。在肌少症患者中，NMJ的结构也出现明显退化，表现为运动神经元减少、肌纤维失神经支配、突触后膜逆行信号反馈减少、乙酰胆碱量子容量增加、突触后膜乙酰胆碱受体不完整、突触后肌纤维细胞核减少等（图1）。

 ^{图1：肌少症患者神经肌肉接头的结构和功能改变}

      Ruegg教授从三个层面阐述了mTORC1信号通路与年龄相关NMJ退化的关系：1.通过对老年小鼠的研究，发现mTORC1的活性在骨骼肌中明显增高，而抑制mTORC1的活性则可延长小鼠的生存期，提示mTORC1活性增高与老年的肌少症密切相关（图2）；2. 如果将mTOR的上游抑制分子TSCm基因敲除，小鼠的mTORC1活性增高，肌肉萎缩明显，NMJ的结构和功能也相应出现与肌少症类似的变化；3.采用mTORC1信号通路抑制剂雷帕霉素对老年小鼠进行干预研究，发现小剂量雷帕霉素可明显防止肌容积的减少并改善NMJ的形态，而用雷帕霉素对TSCm基因敲除小鼠进行干预，也可部分逆转NMJ结构和功能的退化（图3）。由此得出结论：NMJ随年龄增加而退化，与mTOCR1信号通路活性增加有关，抑制mTOCR1通路可防止肌少症的发生，为肌少症的治疗靶点提供了新的思路（图4）。

^{图2：mTORC1的活性在老龄鼠骨骼肌中明显增高}

图3：TSCm基因敲除小鼠明显减少的AChR密度可部分被雷帕霉素逆转

^{图4：mTOCR1通路在肌少症中的意义}

       Beeson教授的报告聚焦于先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes, CMS），指出CMS在应该的患病率估计为1/100,000，虽然临床表型有类似之处，但分子机制各异，主要与NMJ信号传递相关蛋白的编码基因缺陷有关，目前已知的相关基因有30个（图5），今后仍可能有新基因不断被发现。CMS多数为常染色体显性遗传，即使在同一基因突变的家系内部，也可能有明显的临床异质性。

^{图5：先天性肌无力综合征致病基因编码蛋白在神经肌肉接头的分布}

      随后Beeson教授从以下四方面对他的演讲主题进行了阐述：1.与乙酰胆碱回收相关基因所致的CMS：CHAT、CHT、SLC5A7、VACHT、SCL18A3基因缺陷所致的CMS多表现为眼肌麻痹和发作性窒息，重症者可出现先天性多发关节挛缩，低频重复电刺激阳性，部分患者可有运动神经病或认知功能障碍等其他系统的表现；2.与乙酰胆碱释放相关基因所致的CMS：SNAP25B、SYT2、MUNC13和VAMP1基因所致CMS的肌无力表型相对较少，而多系统受累较为突出，譬如运动神经病、痉挛性截瘫、认知功能障碍和共济失调等；3.与N-糖基化通路相关基因所致的CMS：GMPPB、GFPT1、ALG2、ALG13/14、DPAGT1基因缺陷所致的CMS以肢带肌无力为主，而眼肌、面肌和延髓肌受累不明显，DPAGT1等基因突变还可引起糖基化先天综合征（CDG），以中枢异常为主要表现，考虑与突变基因编码蛋白结构域的位置不同有关；4.b2受体激动剂治疗CMS的作用：针对Agrin-LRP4-MuSK-Dok7蛋白复合体和AChR基因缺陷所致的CMS，麻黄碱或沙丁胺醇可通过激活Agrin-LRP4-MuSK-Dok7通路而增加乙酰胆碱受体的簇集，使患者获得更好的治疗效果（图6）。此外，b2受体激动剂还能部分改善由于长期使用吡啶斯的明而造成的NMJ结构不稳定。

^{图6：沙丁胺醇和麻黄碱的作用机制}

      此外，20名研究者通过壁报展示了各自的研究成果，主要集中在重症肌无力的临床研究、CMS队列临床特点的总结、CMS特殊表型的报道以及肌接头病变临床和电生理评估方法等，从不同角度丰富了对NMJ疾病的认识，为进一步研究提供了新的思路和方法。