肝细胞癌术后的高复发率是影响患者长期生存的重要因素；即使是早期（CNLC I期；BCLC 0-A期）肝细胞癌，根治性切除后一年之内仍有超过四分之一的患者可能复发，而五年复发率仍可能超过一半。如何有效地减少术后复发、改善预后是临床上亟待探索的问题。该研究主要通过免疫检查点抑制剂联合立体定向放疗新辅助治疗早期肝细胞癌，观察肿瘤的临床应答及免疫学反应。新辅助治疗后肿瘤客观缓解率超过60%，而且没有导致手术延迟或增加手术风险，同时显著提升了机体的抗肿瘤免疫反应。

该研究探索并初步证实了免疫检查点抑制剂联合立体定向放疗用于肝细胞癌的新辅助治疗安全性及可耐受性，同时获得了显著的肿瘤应答，并增强了抗肿瘤免疫，为进一步研究免疫加放疗用于肝细胞癌的新辅助治疗奠定了基础。

肝细胞癌（HCC）具有高度侵袭性，即使对于早期阶段的HCC，术后1年的复发率仍然超过四分之一。迄今为止，主流指南尚未推荐标准的新辅助治疗（NAT）。使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行NAT已经在包括HCC在内的多种实体瘤中进行了尝试。放射治疗在某些恶性肿瘤的治疗中显示出免疫调节效应。因此，我们开展了旨在评估早期可手术切除的HCC患者中新辅助抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单抗加立体定向体放疗（SBRT）的安全性、耐受性和初步有效性的临床研究。

我们的主要研究结果：从2022年3月22日到2023年7月17日期间，筛选了22例患者，其中20例患者入组。在接受新辅助治疗后，1例患者接受了射频消融，其他19名患者实现了根治性R0切除。根据RECIST v1.1进行疗效评价，ORR为42.1%（8/19），均为部分缓解（PR），其他11例（57.9%）患者为稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。而根据mRECIST，ORR为63.2%（12/19），其中3例患者为CR，9例为PR，DCR也为100%。2例（10.5%）患者达到完全病理学缓解（pCR），6例（31.6%）达到主要病理学缓解（MPR）。没有患者因任何原因导致手术延迟超过6周。新辅助治疗并没有增加手术切除的难度，也没有增加术后并发症的发生率。生物标志物分析显示PD-1单抗联合SBRT的新辅助治疗有效激活了免疫系统，表现为适应性和固有免疫的相关细胞群的增加，T细胞激活相关基因表达、肿瘤反应性T细胞和细胞毒性细胞的基因簇的上调，HLA I和II基因表达的增强，以及新辅助治疗后TCR克隆型的比例增大，而在具有更好放射性肿瘤反应的患者中，免疫增强效果更为显著。

总之，研究提示在早期可手术切除的HCC患者中，免疫联合放疗新辅助治疗是安全且耐受良好的，并且能够取得显著的肿瘤治疗反应以及抗肿瘤免疫效果。尽管初步结果需要进一步的大样本研究来验证，但我们的研究将为后续研究提供依据及基础数据，进而进一步改善早期肝细胞癌预后。

山东第一医科大学附属肿瘤医院赵磊教授：近年来，肝癌免疫治疗研究热度逐年上涨，原因在于免疫治疗的“宽度”与“厚度”。“宽度”即指免疫治疗有覆盖肝癌治疗全程的潜力，包括围术期治疗、转化治疗以及晚期系统治疗；“厚度”即指免疫治疗可以更好地与其他疗法（靶向治疗、其他免疫治疗及局部治疗）相结合，协同增效。

近年来，通过理论及实践发现，免疫疗法用于肝癌新辅助比用于辅助治疗更具优势。免疫治疗不同于化疗与靶向治疗，并非直接杀死肿瘤细胞，而是通过激发机体的抗肿瘤免疫功能来实现治疗效果。从这一角度来看，辅助治疗时，病灶已经被切除，肿瘤抗原已经消失，而新辅助治疗模式下，肿瘤抗原仍在，可以激发更强大的抗肿瘤免疫。所以，肝癌新辅助免疫治疗越来越受到重视。

我们团队所做的这项研究是一项Ⅰb期临床试验，旨在评估PD-1抑制剂联合SBRT新辅助治疗早期可切除肝细胞癌的安全性和初步疗效。如果将探索肝癌围术期免疫治疗类比于征服一座人类还未曾踏足的岛屿，这项研究则处于造船阶段，确保未来探索船只安全可靠。该研究的主要终点为安全性，未观察到严重并发症，不良事件（TRAEs）均轻微可控；未带来根治性手术的延迟或取消——这是临床医生对肝癌新辅助治疗最大的顾虑。该研究在证实安全性同时，也观察到良好的肿瘤应答，ORR为63.2%，疾病控制率（DCR）为100%，所有肿瘤均缩小。

该项研究结果已经发表，但团队还在不断更新数据，观察到最新数据显示，术后一年无复发生存率（RFS）达到约84%，这是非常令人鼓舞的数据，希望未来通过更大样本量的研究、更长时间的随访提升证据质量，这将对肝癌围术期免疫治疗，尤其是肝癌新辅助免疫治疗给予很大帮助。

赵磊

通讯作者

山东省肿瘤医院副院长、肝胆胰外科主任医师

山东第一医科大学外科学教授 博士 博士后导师

英国牛津大学丘吉尔医院Gray研究所 CRUK Fellow, 博士后

山东省重特大疾病科技示范工程 负责人

国家癌症中心、国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会 委员

中国抗癌协会 理事；ERAS专委会副主委，肝癌、MDT专委会常委

山东省临床肿瘤学会 副理事长、秘书长

山东省抗癌协会 青年理事会 副理事长

国家及山东省多个协学会任职主委、副主委等

从事肝胆胰肿瘤外科临床工作，参与制定《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》、中华医学会、医师协会、抗癌协会《肝癌术后辅助治疗中国专家共识》。近10年以第一或通讯作者发表SCI收录论文十余篇，累计IF超100分；发表杂志包括Nat Commun, Hepatology、J Hepatol，Clin Infec Dis, CMJH等；单篇最高被引418次（ESI高被引论文），引用前三位者被包括Nature系列在内的杂志引用600余次；为首获山东省科技进步二等奖一项、中国抗癌协会科技二等奖一项；主持国家自然科学基金五项、省重大项目多项，课题总经费3500万元。

李忠超

第一作者

山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）
肝胆外科 医学博士 副主任医师

山东第一医科大学附属肿瘤医院肝胆胰MDT组秘书
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会委员（兼秘书）
山东省医学会胰腺学组委员
山东省医师协会肝胆胰疾病精准医疗委员会委员
山东省临床肿瘤学会胰腺癌委员会委员
山东省肝胆胰肿瘤质控学组成员
主要研究方向肝胆胰肿瘤的综合治疗
第一作者在Nature Communications等杂志发表SCI文章7篇，发表中文核心期刊文章多篇
主持及参与多项临床试验研究，研究成果多次于ASCO、ESMO展出
参与国自然、省自然等课题多项

刘静

第一作者

山东省肿瘤医院妇科肿瘤放疗病区 副主任医师

山东大学肿瘤学博士，山东大学肿瘤学博士后在读

专业擅长：妇科肿瘤及腹盆腔肿瘤的放射治疗，包括质子治疗、自适应放疗、立体定向放疗、影像引导放疗等

主持及参与多项国家级和省级临床研究和基础研究

发表中英文论文多篇（共同第一作者发表Nature Communications文章）

2021年获得放射肿瘤学靶区勾画比赛腹盆组亚军

2022年获得放射肿瘤学靶区勾画比赛淋巴瘤冠军

2022年获得山东省放疗医师靶区勾画技能竞赛一等奖

山东省医学会肿瘤放射治疗学分会妇科学组委员

山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗学分会委员

山东省抗癌协会放射肿瘤学分会立体定向放疗学组委员

山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗专业委员会委员

山东省疼痛医学会近距离专委会委员

山东省临床肿瘤学会胰腺癌专委会委员

参与《放射肿瘤学原理和实践(第六版)》《罕见肿瘤学》《临床放射肿瘤学》《放疗口袋书》等著作的编译工作

张波

第一作者

山东省肿瘤医院 博士 主任医师

山东省肿瘤医院肝胆外科主任

山东省抗癌协会肝胆专业委员会副主委

山东省临床肿瘤学会胰腺癌专委会副主委

山东省疼痛医学会腹腔镜肝胆胰外科专委会副主委

中国医师协会腹膜后疾病专业学组委员

山东省抗癌协会营养支持与治疗委员会副主委

山东省抗癌协会营养支持与治疗委员会外科学组组长

山东省研究性医院协会肝胆胰数字医学荧光导航医学分会常委

山东省营养学会肠外肠内营养学会副主任委员

山东省普外科学会肝脏学组委员

山东省医学会肠外肠内营养学会委员

岳金波

第一作者

主任医师、博士生导师、泰山学者特聘专家

山东省肿瘤医院放疗科主任

美国M.D.Anderson癌症中心& Duke大学放疗中心访问学者

山东省肿瘤医院住院医师规范化培训放射肿瘤学基地主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年学组副组长

中国医药教育学会肿瘤放疗专业委员会副主任委员

山东省临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会主任委员

Rad Onco&放射肿瘤学微信订阅号主办人

山东第一医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科是山东省肝胆胰肿瘤诊疗中心，山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会主任委员单位，医院肝胆胰肿瘤多学科诊疗中心。科室人才队伍建设合理，目前肝胆外科医生10人，其中拥有博士学位8人，齐鲁卫生与健康领军人才1人，博士生导师1人，硕士生导师5人。同时承担山东第一医科大学、山东大学、郑州大学、新疆医科大学、汕头大学的临床教学及研究生培养工作。近3年承担国家级课题6项、省部级课题3项。近3年获得科技奖励3项，其中山东科技进步二等奖1项，中国抗癌协会科技进步奖二等奖一项，近3年发表SCI收录文章20余篇。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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中国医学论坛报 桂晶晶整理