作者：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）呼吸与危重症医学科 罕见病诊疗中心 陈先梦 胡晓文

《声明》将RCLD病因分为常见原因和罕见原因。常见原因包括朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）、伯特-霍格-杜布（BHD）综合征、淋巴样间质性肺炎（LIP）、淋巴管肌瘤病（LAM）。目前我们对以上常见RCLD的发病机制、临床表现、影像学表现（图1）、治疗及预后等较为熟悉，已有相关指南/共识指导患者的诊疗及管理。

罕见原因包括Ⅰ型神经纤维瘤（NF-1）、轻链沉积症、囊状肺部淀粉样变性、与囊状肺部病变有关小气道疾病、原发或转移性肿瘤、Ehlers-Danlos综合征、马凡综合征等。此类疾病的病理生理学和自然病史大多尚未明确，常缺乏有效治疗手段，只能进行经验性治疗。

图1 常见RCLD的影像学表现

A 朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者胸部CT可见双上肺为主多发不规则囊腔，大小不一，部分融合伴结节影；

B 伯特-霍格-杜布综合征患者胸部CT可见双肺多发椭圆形或扁平状充气囊腔，多分布于双肺基底部、纵隔旁、胸膜下；

C 淋巴细胞间质性肺炎患者胸部CT可见双肺散在分布圆形或类圆形囊腔，内有组织结构或邻近血管；

D 淋巴管肌瘤病患者胸部CT可见双肺均匀分布多发圆形囊腔

尽管目前LAM及BHD综合征已有诊断标准，但大多数RCLD尚未有明确的诊断标准。系统全面的评估对诊断RCLD至关重要，不同的RCLD具有特征性的临床、生理、影像表现，这些特征有助于进行针对性检查及诊断。因此，声明对于RCLD的诊断方法主要倡导以下五点。

病史、查体、影像学检查最为关键　在日常诊疗中，临床医师容易忽视询问关键疾病的重要病史以及皮肤等体格检查。气胸家族史有助于诊断遗传性囊状肺部病变，如BHD；结缔组织疾病病史，如干燥综合征可提示LIP;育龄期女性，妊娠期呼吸困难等加重病史需考虑LAM。

影像学检查可评估肺部及肺外情况。胸部计算机体层摄影（CT）[推荐高分辨率（HR）CT]可以评估囊状肺部病变的形态、数量、分布及是否伴有其他肺部病变，初步判断特征性囊状肺部病变。例如，如果患者有多个中上肺野分布、大小不一、形状怪异的囊腔，则考虑LCH。如果中年女性出现数个大小基本一致的薄壁囊腔，并伴有不规则结节（伴或不伴钙化），则考虑LIP；如果显示全肺弥漫分布、大小一致的囊腔，则考虑LAM。腹部CT可检测有无肺外病变，识别出系统性疾病，如LAM患者中50%并发肾平滑肌脂肪瘤。根据以上特点，可进行疾病特异性确诊检查。

推荐患者进行功能性评估 功能性评估对于RCLD的诊断和治疗至关重要，推荐所有RCLD患者进行肺功能检查和六分钟步行试验。弥散功能降低在LAM和LIP中普遍存在，但在BHD中少见。气流阻塞在LAM和LCH中呈进行性加重，而LIP与其他间质性肺部疾病一样，以限制性通气障碍为特征。进行六分钟步行试验时，劳力性缺氧情况在LAM和LIP患者中较常见，而通常不在BHD患者中出现。

推荐特殊RCLD行血清标志物及基因检测确诊　根据不同RCLD病因特点，选择特异性确诊检查，优先考虑无创检查。例如，血清血管内皮生长因子（VEGF）-D大于800pg/ml可诊断为LAM；自身抗体谱检测可协助诊断干燥综合征等结缔组织病相关的LIP；基因检测可确诊BHD、NF-1、马凡综合征和Ehlers-Danlos综合征等遗传性囊状肺部病变。

推荐转诊至有经验的罕见病中心评估有创检查　支气管肺泡灌洗（BAL）有助于某些疾病的诊断。例如疑诊LIP患者发现BAL细胞中的淋巴细胞计数大于30%，则支持此诊断。如上述检查仍不能明确诊断，则考虑有创性组织活检，包括经支气管镜肺活检、冷冻肺活检或外科肺活检。通常在无创检查方法难以明确诊断，并且活检结果能够改善治疗效果的前提下选择肺活检。呼吸病理专家的参与对诊断和鉴别囊状肺部病变至关重要。

因此，建议转诊到有经验的罕见病中心决定是否行外科肺活检及确定活检部位。

鼓励和支持性治疗未确诊患者　对于未能确诊的囊状肺部病变患者，临床医师无法提供精准的治疗方案，可能导致患者较重的心理负担。因此，建议囊腔较小且无呼吸困难的患者接受标准的囊状肺部病变检查。即使未能明确诊断，但肺功能正常，考虑疾病进展的风险较小，可以定期随访观察。临床医师需要鼓励这些患者保持积极的生活态度，切勿随意给患者诊断LAM、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）等预后不良的罕见病，给患者带来不必要的焦虑。

有症状或病情严重的患者应接受支持性治疗，包括开展呼吸康复、接种流感病毒、肺炎链球菌以及新冠病毒疫苗，积极氧疗、使用支气管舒张剂等。

《声明》虽然主要聚焦于RCLD的诊疗流程，但是对于其他罕见病的临床实践也具有重要的参考价值。《声明》中提到的RCLD的诊断方法包括详细的病史询问、全面的体格检查、必要的实验室检查、影像学检查及功能性检查等，通过全面而系统的检查，尽可能收集患者的信息，为诊断提供线索和依据，有创检查的评估与实施建议转诊至有经验的罕见病中心进行。由于罕见病往往涉及多个系统的病变，对于罕见病的诊疗，还需要注重多学科团队合作。

另外，我们在表1中列举了部分呼吸遗传及罕见病的部分指南和共识供大家学习。

希望未来在广大医务工作者的努力下，推动罕见病诊断流程的规范化，为更多的罕见病患者带来切实福音。

表1 呼吸遗传及罕见病部分指南和共识列表

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本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委 北京协和医院徐凯峰教授组稿