壹生资讯-雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的临床治疗选择

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的临床治疗选择

2022-08-12作者：明鹿资讯

乳腺癌非原创

乳腺癌可根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况分为4种分子亚型：①管腔A型（ER+、PR+、HER2-），②管腔B型（ER+、PR+、HER2+），③三阴型（ER-、PR-、HER2-），④HER2过表达型（ER-、PR-、HER2+）。其中ER阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。尽管大多数患者在最初诊断时尚处于早期，但还是有超过25%的患者会发展成转移性乳腺癌（MBC）。

时至今日，ER仍然是所有新诊断和转移/复发乳腺癌患者的首选参考标志物。ER有两个成员——ERα和ERβ，在乳腺癌中提到的ER一般是指ERα。目前，内分泌治疗（ET）是治疗ER阳性乳腺癌的主要手段。ET能治愈约一半的早期患者，也有约30%的转移期患者得到临床获益。然而仍然有一半患者会复发或发展为难治愈的MBC，晚期患者也不可避免发生内分泌抵抗。内分泌抵抗背后的原因有很多，其中ESR1突变是内分泌抵抗的最常见机制之一，BRCA1/2基因突变也是内分泌治疗抵抗的重要原因。因此，尽管ET在ER阳性乳腺癌患者的治疗中有重要作用，其治疗效果的进一步提高还有待新的治疗靶点发现和克服耐药的方法研究。

ER+乳腺癌的内分泌治疗及靶向治疗

1芳香化酶抑制剂（AIs）

AIs（主要有阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）通过抑制肿瘤和周围组织中的芳香化酶来阻止雌激素的产生。AIs曾经是绝经后MBC患者的一线治疗选择，然而在治疗过程中，因ESR1突变而产生的药物抗性十分常见，从而进展为AI耐药的MBC患者。

法国的一项名为PADA-1试验称，在被诊断为IV期ER+乳腺癌的患者中，只有3.2%在接受治疗前检测到有ESR1突变。在这些患者中，唯一与ESR1突变检测明显相关的变量就是接触AIs。新的研究发现，在ER+乳腺癌中，AI抗性也可能是由miRNAs介导的。

2选择性雌激素受体调节剂（SERMs）

SERMs通过阻止辅酶间的相互作用，竞争性地与ER结合，形成非活性复合物。他莫昔芬（TAM）是第一代SERM，它在乳腺组织中对ERα有选择性地发挥特异性拮抗作用。然而，它有促进子宫内膜组织雌激素释放的作用，这导致在TAM治疗期间患者子宫内膜癌（EC）的发病率增加。第二代SERM Raloxifene部分弥补了这一缺陷，降低EC风险。Bazedoxifen是第三代SERM，研究表明，无论乳腺癌细胞对之前的TAM治疗敏感还是耐受，Bazedoxifen都能有效抑制乳腺癌细胞的生长。

目前在多种SERMs中，TAM仍然是ER+乳腺癌最常见的治疗方案。然而，SERMs的耐药性是目前乳腺癌治疗中的一个重大挑战。关于导致SERMs耐药的机制存在相当大的争议和不确定性。当TAM治疗持续5~10年时，几乎每3个接受TAM辅助治疗的患者中就有1个产生耐药性。治疗转移性TAM耐药乳腺癌的最佳方案是ET和大剂量TAM治疗，以防止癌细胞的增殖。

3选择性雌激素受体抑制剂（SERDs）

SERDs拮抗ERα并通过26S蛋白酶体触发受体降解，导致ERα蛋白水平下降。这一特性使SERD成为一种独特的抑制剂。氟维司群是第一个也是唯一一个被批准作为治疗晚期乳腺癌的SERD。氟维司群与ER的结合亲和力比TAM高约100倍。临床前和临床数据表明，氟维司群甚至对TAM耐药的患者也有效。然而肌肉注射氟维司群的生物利用度较差，因此，开发口服SERD对ER+乳腺癌的治疗尤为重要。

氟维司群耐药的生化机制尚未阐明，但与TAM一样，氟维司群的耐药性部分也是由ESR1突变引起的。

4新型选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）

SERCA是一种新型的共价ERα拮抗剂，实验性口服药物H3B-5942被认为是第一个SERCA。H3B-5942能够共价结合ERα中的半胱氨酸残基，迫使ERα折叠成一个独特的构象，从而有效地抑制原代细胞和MBC细胞中ERα的转录。

5CDK4/6抑制剂

CDK4/6是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），通过调节细胞周期的G1-S期，在ER+乳腺癌中发挥关键作用。目前有三种CDK4/6抑制剂已被批准或正在进行临床试验，分别为palbociclib、ribociclib和abemaciclib。

CDK4/6抑制剂通常与其他药物（AIs和氟维司群）联合使用。Palbociclib是第一个被批准的CDK4/6抑制剂药物。Abemaciclib已被FDA批准作为单药治疗难治性ER+/HER2- MBC患者。此外，CDK4/6抑制剂通过干扰免疫系统发挥抗癌作用，包括增强了PD-L1抗原表达和肿瘤细胞的细胞毒性T细胞活性，这表明用CDK4/6抑制剂治疗可能有利于提高患者对免疫疗法的反应。

CDK4/6抑制剂已经成为绝经后和绝经前/围绝经期ER+/HER2- MBC患者一线和二线治疗的首选。研究表明，在内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂与改善乳腺癌预后相关。但高达20%的ER+/HER2-MBC患者对CDK4/6抑制剂有潜在的耐药性。

6联合治疗

内分泌治疗只是ER+乳腺癌的解决方案之一，临床上也将化疗与内分泌药物联合使用或单独用于MBC的治疗。如卡培他滨是一种口服氟嘧啶，副作用较小，目前已被批准作为单药治疗对紫杉醇和蒽环类药物治疗耐药的MBC患者。此外，ET联合各种靶向抑制剂已经在乳腺癌的临床治疗中得到广泛应用，并被证明可以增加乳腺癌治疗的敏感性和延长患者的无进展生存期（PFS）。在激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（MONARCH 2研究）显示，氟维司群与CDK4/6抑制剂abemaciclib联合应用可显著延长中位PFS。目前abemaciclib已被批准与氟维司群联合用于激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

除此之外，PI3K/AKT/mTOR通路、microRNA调控和其他ER下游信号通路也是ER+乳腺癌的有效治疗靶点。未来，改善ER+乳腺癌ET疗效的关键定位是克服耐药性、发现更多治疗ER+乳腺癌的靶向药物和开发更有效的联合疗法。

参考文献：

Xia Song, Lin Qiong, Estrogen Receptor Bio-Activities Determine Clinical Endocrine Treatment Options in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.[J] .Technol Cancer Res Treat, 2022, 21: 15330338221090351.

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

过期日期2023-8-10

审批编号CN-100137

200 评论

知情同意书

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的临床治疗选择

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接