昨天小编分享了一个肾移植术后的肺部马尔尼菲篮状菌感染病例，（拆除移植患者体内的“定时炸弹”|今日病例），今天再来详细介绍以下这种真菌。

马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM），曾被称为马尔尼菲青霉菌（penicillium marneffei，PM），主要流行于东南亚国家和我国南方地区，可引起致命的系统性真菌病--马尔尼菲篮状菌病。近年来，随着艾滋病发病率的增高，器官移植的广泛开展，广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等原因，马尔尼菲篮状菌感染的发病率显著增高。

1.病原学

TM为条件致病性真菌，是HIV感染者常见的机会性感染病原之一。TM分裂增殖，腐生，为温度依赖性双相菌，25℃时为多细胞菌丝相（传播相），37℃时为酵母相（致病相）。两相相互转换，从酵母相转变为菌丝相只需要1~2天，而从菌丝相转变为酵母相却需要3周以上时间，因此人感染后不会很快发病，具有1~3周的潜伏期。

a、b：多细胞菌丝相（传播相）菌落呈多细胞菌丝相（传播相）生长，具有帚状枝及分生孢子（conidium）链，有特征性的水溶性葡萄酒红色素；c、d：酵母相（致病相），生长较缓慢，菌落无色素产生，卵圆形、椭圆形酵母样孢子，孢子中间可见分隔为腊肠形细胞。

2.流行病学

传染源：竹鼠是TM的自然宿主。

传播途径：TM在自然界的分布主要在土壤，也可以在水中长期存活，其分生孢子易随风播散。目前认为吸入空气中的分生孢子和直接接种是可能的传播方式。人与人之间的传播尚未得到证实。

易感人群：人群普遍易感。免疫力正常人群感染后表现为定植而后清除。免疫力低下人群定植后进一步感染或潜伏感染而后再活化。因而免疫缺陷的患者为发病主要人群。

3.致病机制及病理

分生孢子经吸入后，在巨噬细胞内发生菌丝向酵母相的形态转变以增强其毒力与继续繁殖，并通过黑色素化有利于免疫逃逸。TM主要侵犯单核-巨噬细胞网状内皮系统，如肝脏、脾、肺、淋巴结以及皮肤等。巨噬细胞肉芽肿的形成和多核巨细胞反应是肝、脾、淋巴结肿大的病理基础。在酵母相，TM的过氧化氢酶、异柠檬酸裂解酶、Hsp90、结合蛋白和细胞色素P-450可能与马尔尼菲篮状菌的致病性相关。

4.临床表现

马尔尼菲蓝状菌病一般分为局限型和播散型。

局限型即该病局限于入侵部位，临床表现以原发病症状为主，如局部皮下结节、皮下脓肿等。

播散型则致死率高，典型临床症状包括发热，皮疹，体重减轻和肝、脾、淋巴结肿大等，累及多器官系统。艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病多为播散型。

4.1皮肤黏膜表现

皮肤表现常为典型表现，有时也可为唯一表现。典型的皮肤损害表现主要为中央有坏死的脐窝状的丘疹，约70%HIV阳性的患者中可能出现。HIV阴性人群常表现为多发性皮下结节或脓肿。病变波及口咽部时口腔疼痛，口咽部、上颚黏膜表面亦可见坏死性丘疹。

A：大面积的脐状丘疹；B：从丘疹获得的活检标本六胺银染色，显示组织细胞中有许多圆形真菌结构（箭头）。

4.2呼吸系统

可累及肺部、支气管和胸膜，肺部常是TM全身播散性感染的主要累及器官。临床多表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。肺CT影像学类似于肺炎、肺结核或肺脓肿病变，肺内多发大小不等的结节状浸润灶、局限性肺实变影、多发磨玻璃样密度影、弥漫性粟粒样结节、可形成空洞或囊肿等改变，可伴肺门或纵隔淋巴结增大、胸腔积液。支气管病变者气管镜下可表现为支气管黏膜下息肉样结节。胸膜病变者胸腔镜下表现为胸膜粘连，脏壁层胸膜可见小结节。

CT显示双侧肺斑块和结节，双侧肺弥漫性粟粒结节，双侧上叶和右下叶有多个斑片状渗出阴影，右上叶实变区支气管充气征。

4.3消化系统

病变范围可上至食管，下至结肠。出现腹痛、腹泻、脓血便、肝脾大、肝脓肿、肝功能异常、多发性脾梗死、腹腔积液。累及食管时出现吞咽时胸骨后疼痛，影响患者进食，严重者无法饮水。

4.4其他

骨关节的溶骨性损害，全身淋巴结炎，泌尿系感染，中枢神经系统病肉芽肿或脓肿样病变，造血系统改变等。

5.实验室检查

5.1病原学检测

取骨髓涂片、肺组织活检标本、皮肤渗液压片、肠黏膜活检组织、网膜活检组织、淋巴结活检组织，行过碘酸染色（PAS）、瑞氏染色或六胺银染色后镜检，或做真菌培养。病原学培养阳性是诊断TM病的金标准，一般需要3-14d。在艾滋病合并TM感染时，骨髓细胞培养的诊断阳性率最高，接近100%，其次是人体皮肤活检（90%）和血培养（76%），在早期疾病诊断上，骨髓细胞培养的诊断率要优于血培养。

5.2其他真菌相关检测

真菌（1，3）-β-D-葡聚糖检测（G试验）可为阳性，但对TM的特异性不高。血清半乳甘露聚糖检测（GM试验）可出现阳性，对TM感染具有一定的诊断价值，但易与曲霉菌发生交叉反应。

甘露聚糖蛋白Mp1p为一种TM细胞壁上存在的特异性的多糖抗原，ELISA法对外周血进行MP1P抗原检测，间接免疫荧光法检测相对应的抗体，可成功检测马尔尼菲篮状菌感染，且与其他病原菌无交叉反应。

5.3 其他诊断方法

基于聚合酶链式反应（PCR）的病原学检测方法，通过免疫色谱、MALDI-TOF质谱、蛋白质组学检测、实时荧光定量检测等检测方法。

6.治疗

TM对多种抗真菌药均较敏感。

针对HIV感染患者，首选方案为两性霉素B诱导治疗＋伊曲康唑巩固治疗的序贯疗法。

推荐用法：两性霉素B 0.5-0.7 mg/kg/d，静脉滴注2周诱导治疗，续以伊曲康唑（200 mg口服q12h）巩固治疗，持续10周后进入二级预防。

替代方案：伏立康唑替代治疗。

推荐用法：诱导期伏立康唑首日给予负荷剂量6 mg/kg，静脉滴注，q12h，其后4 mg/kg，静脉滴注，q12h，至少3天（肾功不全者不建议静脉用药），之后可根据患者情况改为200 mg，口服，q12h；或首日400 mg，口服，q12h，然后200 mg，口服，q12h．诱导治疗2周后进入巩固治疗。巩固期伏立康唑200 mg，口服，q12h；或伊曲康唑200 mg，口服，q12h。巩固治疗10周后开始二级预防。

二级预防

针对HIV感染患者，建议所有完成抗TM治疗的患者都继续进行二级预防。已启动抗反转录病毒治疗的艾滋病患者，且CD4⁺T细胞＞100个/μl，至少维持6个月后可停止二级预防。当患者CD4⁺T细胞＜100个/μl时，应再次启动二级预防。

首选方案：口服伊曲康唑200 mg/d 。

无论宿主状态如何，播散性TM病的复发率与死亡率均很高，甚至数年后依然有复发的病例，而且在长时间的治疗中会出现耐药现象，导致复发而治疗失败。

作者  浙江大学医学院附属第一医院感染科  张研

本文首发自FBI医刊