基本资料

性别：男性

年龄：62岁 

主诉：结肠癌综合治疗后1年余 

初诊情况：2018-05因出现大便性状改变至当地医院肠镜示：（回盲部）腺癌，后至我院就诊； 

既往史：无慢性疾病病史和传染病史，既往吸烟20年，20支/天

个人史、婚育史、家族史：无特殊

                              辅助检查

体格检查：ECOG: 0分，生命体征平稳，H: 170cm，W: 82kg

2018-05：我院行腹腔镜辅助下根治性左半结肠切除术联合空肠肠壁肿物切除术。 

术后病理：（左半结肠）腺癌II级，侵及浆膜、侵犯神经，溃疡型，两切缘、网膜组织均未见癌累及，肠旁淋巴结送检11枚，其中1枚见癌转移（1/11）；另见癌结节2枚，（小肠壁结节）镜下示癌结节。

TNM分期：pT4N2M0 IIIC期（AJCC 8th） 

免疫组化：C-erbB-2(3+); EGFR(-); MLH1(85%+); MSH2(95%+); MSH6(80%+); PMS2(80%+); PD-1(-); PD-L1(-)。

术后1月我科就诊复查：

2018-06我院胸全腹部CT示: 

1.横结肠Ca术后复查，术后一般情况可； 

2.两肺多发小结节，拟为转移； 

3.肝内钙化灶，左肾小囊肿，前列腺钙化。

pT4N2M0 IIIC期→IV期（肺转移性Ca）

一线治疗：

FOLFOX±贝伐珠单抗

2018-06-13至2018-07-25行4周期FOLFOX方案化疗：

具体为：奥沙利铂150mg +5-Fu 4500mg civ 46h +左亚叶酸钙300mg，

期间复查，两肺病灶较前稍缩小，疗效评价为SD； 

2018-08-08至2018-11-07行5周期FOLFOX化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗：

具体为：奥沙利铂150mg + 5-Fu 4500mg civ 46h +左亚叶酸钙300mg +贝伐单抗300mg， 

期间复查，两肺病灶较前缩小，疗效评价为SD；

2018-12-07至2018-12-27行2周期5-Fu联合贝伐珠单抗靶向治疗：

具体为：奥沙利铂150mg +5-Fu 4500mg +左亚叶酸钙300mg。

2019-01月复查示疾病进展

2019-01我院胸全腹部CT示: 

1.横结肠Ca术后复查，吻合口及周围一般情况尚可，较前未见明显改变； 

2.两肺多发小结节，较前增多增大； 

3.肝内钙化灶，左肾小囊肿，前列腺钙化，较前变化不大。

二线、三线及后线治疗情况：多线治疗失败后：何去何从？

患者成功入组临床研究，经2周期治疗后

复查示肺部病灶较前再次增多增大，疗效评价再次PD

治疗情况：

多线化疗：奥沙利铂、5-Fu、伊立替康、雷替曲塞

靶向治疗：贝伐珠单抗、西妥昔单抗

后续治疗，如何选择？

瑞戈非尼：持续抗血管作用机制

瑞戈非尼：小分子多激酶抑制剂，可多靶点阻断血管生成(包括VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3和TIE-2、PDGFR、FGFR，以及下游RAF)，抑制肿瘤新生血管生成，满足持续抗血管需求。

在贝伐珠单抗失败后，瑞戈非尼有效的原因可能是其也作用于通路下游RAF。

瑞戈非尼为转移性结直肠癌标准三线治疗方案

免疫治疗对MSS肠癌患者（占mCRC的95%）无效克服MSS型肠癌免疫治疗耐受的尝试

MSI-H是免疫治疗的优势人群，MSS是劣势人群， 

化疗, 分子靶向药物和放疗均可引起癌细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)  ，这可能是由于释放了损伤相关分子模式, 进而被宿主DC识别, 将抗原呈递给CD8+细胞毒性淋巴细胞, 从而激活这些细胞抗癌作用 基于此提出这样的假设: 即结合免疫检查点抑制剂和其他治疗可能会克服MSS CRC对免疫疗法的耐受。

瑞戈非尼联合IO, 解除免疫微环境对T细胞的抑制, 增强T细胞的免疫杀伤作用。

MSS大肠癌免疫微环境中存在重要免疫抑制性细胞，如抑制性T细胞(Treg), 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，导致MSS型肠癌对PD-1/PD-L1抑制剂天然耐受;

瑞戈非尼是小分子多激酶抑制剂，通过对VEGFR通路抑制，减少结直肠癌中的肿瘤相关巨噬细胞TAMs，诱导巨噬细胞向M1型转化。瑞戈非尼与PD-1的联用可以显著提高抗肿瘤活性。

REGONIVO 研究：2019ASCO消化道领域新突破

今年的ASCO公布了一项来自日本的Ib期 REGONIVO临床研究的结果，该研究一共纳入50例晚期胃癌(25例)或结肠癌(25例)患者，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，研究结果为MSS的肠癌患者带来了令人惊艳的结果。

最佳肿瘤缩小的瀑布图 (2019 ASCO现场公布)

结直肠癌组的总ORR为36%； 

有1例是MSI-H，除掉这一例患者，MSS结直肠癌患者的ORR依然达到为33%； 

远高于既往MSS肠癌的研究数据。

REGONIVO 研究：无进展生存期

6-month OS Rates
CRC:  88%
Gastric: 72％

总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌组的中位PFS为5.8月

REGONIVO结果更新

PFS analysis by tumor mutation burden status (TMB, <12.51 vs ≥12.51 mutations per megabase); as assessed by using Oncomine tumor mutation load assay.

Regorafenib 联合 nivolumab 已经显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用，ORR为40%（CRC为36%，GC为44%，CRC PFS为6.3个月，胃癌为5.8个月），结果更新示无论mCRC患者中的PD-L1表达或TMB状态如何，组合方案似乎都是有效的。目前正在进行进一步的生物标志物分析。

五线治疗：

瑞戈非尼+PD-1

2019-09  瑞戈非尼联合PD-1治疗前：2019-11  瑞戈非尼联合PD-1治疗2周期后：2019.11.05 瑞戈非尼联合PD-1治疗2周期后，复查CT示： 

1.两肺多发转移瘤，较前明显缩小；疗效评价接近PR； 

2.横结肠呈术后改变，吻合口一般情况可； 

3.肝内钙化灶，左肾小囊肿，前列腺钙化，较前相似；余无特殊。

诊疗经过总结：病例总结：

此患者既往已行多线化疗及靶向治疗且疾病再次进展，多线治疗失败的mCRC患者，采用瑞戈非尼联合PD-1免疫治疗仍获得非常好的疗效，且不良反应可耐受；为患者和临床医生提供了一个有力的治疗选择，掀开了MSS肠癌患者治疗的新篇章； 

我们期待后期大型II期和III期临床研究及基础研究的数据，以证实瑞戈非尼能够逆转MSS肠癌患者PD-1单抗的免疫耐受； 

联合免疫治疗是未来免疫治疗的新方向：

①筛选目标获益人群；②寻找恰当的联合治疗方案。