金华市中心医院  病例执笔：王庆华

病史简介

患者女性，63岁，主因“直肠癌术后8年余，肺转移1年余”于2019年8月来我院就诊。患者因“直肠癌”在外院于2011年6月1日在全麻下行腹腔镜直肠癌根治术，手术顺利，术后病理学诊断结果不详。自2011年7月起接受XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗8个周期，末次化疗时间为2012年1月。

一线治疗

患者于2017年1月13日在外院行胸部CT检查，考虑肿瘤双肺转移，遂至我院胸外科就诊。住院期间PET/CT及胸部增强CT检查结果示：右下肺占位，考虑恶性病变；右上肺结节，考虑肺内转移。常规病理学检查结果示：（右下肺）腺癌伴坏死。细针穿刺细胞学检查结果示：腺癌。经多学科团队（MDT）会诊讨论，考虑“直肠癌术后肺多发转移”。

于2017年2月12日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg d1+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt，q2w）化疗1个周期。2017年3月24日基因检测结果示：全RAS、BRAF野生型，错配修复（MMR）基因无突变。根据基因检测结果，于2017年4月1日起予FOLFIRI方案（伊立替康300 mg+亚叶酸钙0.68 g+氟尿嘧啶0.68 g+氟尿嘧啶4 g ivgtt）+西妥昔单抗800 mg治疗11个周期。共化疗12个周期，末次化疗时间为2018年3月8日，期间因骨髓毒性延长化疗间期。化疗期间最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。因骨髓抑制反应明显，自2018年3月30日起改用西妥昔单抗800 mg单药维持治疗3个周期。

2017年5月（左）和2018年5月（右）胸部CT检查对比[化疗结束，一线维持治疗3个周期后评估为疾病进展（PD）]：

二线治疗

2018年5月患者复查胸部CT结果示：双肺多发转移灶，评估为PD。自2018年6月1日起行RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗2个周期，其后疗效评估为病灶略有缩小的SD。后继续予此方案治疗4个周期，最佳疗效评估为部分缓解（PR）（第4个周期）。自2018年11月至2019年1月予雷替曲塞4 mg+贝伐珠单抗400 mg方案维持治疗3个周期，其后疗效评估为病灶略有增大的SD。2019年2~5月予RALOX方案（雷替曲塞4 mg+奥沙利铂200 mg）+贝伐珠单抗400 mg治疗4个周期。

2018年5月（左）和2018年8月（右）胸部CT检查对比（二线治疗2个周期后评估为病灶略有缩小的SD）：

 2018年5月（左）和2018年9月（右）胸部CT检查对比（二线治疗4个周期后评估为PR）：

三线治疗

2019年7月22日复查后评估病情为PD。2019年7月30日行经皮穿刺放射性粒子植入术。2019年8月15日胸部CT检查结果示：双肺多发转移灶，部分病灶体积较2019年7月22日检查时增大，且肝内见低密度灶。自2019年8月15日至2020年4月接受瑞戈非尼靶向治疗，发生PD后改为呋喹替尼靶向治疗至今（2020年5月）。

2018年9月（左）和2019年7月（右）胸部CT检查对比（评估为PD）：

 2019年7月（左）和2020年3月（右）胸部CT检查对比（三线治疗后评估为SD）：

病例点评

肺是结直肠癌第二常见的转移部位，仅次于肝脏，且在直肠癌中更易发生。根据本病例的诊断时间来看，当属异时性肺转移。越来越多的证据告诉我们，对于晚期结直肠癌患者，暴露于更多的治疗线数和药物，可显著延长总生存期（OS）。因此，对目前临床可及的化疗方案和靶向药物进行正确应用和合理布局是非常重要的整体治疗策略。

就该例患者自2017年1月首次发现直肠癌术后肺转移、初次到我院就诊至今的整个诊疗过程而言，从最初的一线治疗到目前的三线治疗，无论诊治模式还是治疗方案上，都是规范、标准的。2017年1月，经过充分、完善的影像学、病理学等辅助检查，通过MDT会诊讨论，明确了直肠癌术后肺多发转移的诊断。在基因检测结果明确以前，先予以了转移性结直肠癌标准一线治疗——XELOX方案化疗。治疗时机对肿瘤患者而言尤为宝贵，一线治疗方案的重要性不言而喻。随后根据基因检测结果——RAS野生型，调整了化疗方案，加入了抗血管靶向药物。化疗+靶向方案持续治疗了约1年（13个周期），期间一直为SD状态，能够持续用药1年，可见患者耐受性也是较好的。因此，一线治疗方案的有效性和安全性都无可厚非。随后进入了抗血管靶向单药的一线维持治疗。

但维持治疗仅3个周期，就出现了PD。我们换用了雷替曲塞联合奥沙利铂的化疗方案，抗血管靶向药物也更换为贝伐珠单抗。既往多项研究数据也已充分证实，雷替曲塞用于结直肠癌二线治疗，具有较好的疾病控制率，可使患者更多获益。雷替曲塞虽与氟尿嘧啶都作用于胸苷酸合成酶（TS酶），但作用位点不同，因此不完全交叉耐药；且其半衰期较长（达198 h)，可长时间地发挥抗肿瘤作用。由本病例可看到，二线治疗2个周期后，肺转移病灶就已有所缩小；4个周期后，最佳疗效更是达到了PR，其缩瘤效果显而易见。且二线治疗的无进展生存期（PFS）达1年，一方面显示出含雷替曲塞方案持久的抗肿瘤活性，同时也显示出其良好的安全性、耐受性、可及性和依从性。因为肿瘤治疗是一个长期的过程，除疗效以外，患者的耐受性、生活质量和治疗费用同样是影响其选择治疗药物的重要因素，我们要让患者活得更久的同时还要活得更好。

值得总结的是，二线治疗期间使用6个周期的雷替曲塞+奥沙利铂+贝伐珠单抗治疗、获得PR后，我们随即采用了去奥沙利铂、保留雷替曲塞+贝伐珠单抗的维持治疗，很好地避免了奥沙利铂毒性的持续累积，尽量保证患者较好的生活质量。在3个周期维持治疗后，又再恢复了联合奥沙利铂的方案，保障了疗效。

综上，在晚期结直肠癌治疗过程中，临床医生应对其进行科学的全程管理，综合考虑生存期和生活质量的双重获益，选择最恰当的治疗模式。尤其在一线治疗失败后，这也可谓患者生存期的一个“拐点”，向上还是向下，取决于我们是否能够换用和组合相对最佳的新方案。本例患者的治疗经过表明，对氟尿嘧啶治疗失败后的晚期直肠癌，雷替曲塞联合化疗和抗血管靶向治疗是安全有效的良好选择。

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