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2024 肥胖症药物治疗进展 | 曲伸教授团队盘点

2025-01-09作者:论坛报苌田田资讯
原创

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作者:上海市第十人民医院 肥胖症诊治中心  朱婷婷 卜乐 曲伸(通讯作者)


2024年度盘点
YEAR-END SUMMARY

肥胖已成为全球卫生领域的一个重点问题,严重影响人类健康与生活质量。目前肥胖症的治疗主要包含3种方式:生活方式行为干预、药物治疗和减重手术。本文将对肥胖的药物治疗进展、作用机制和我国肥胖症治疗药物的现况进行综述。


关键词:肥胖;药物治疗;胰高血糖素样肽-1受体激动剂


肥胖,是一种慢性代谢性疾病,不仅可导致心血管疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、糖尿病、癌症,还会引发睡眠障碍、行动困难和心理痛苦等问题。

目前,我国肥胖症的发病率及其增长速度均居世界首位,肥胖症患者众多,肥胖防控形势严峻。关于肥胖症的治疗,主要包括3种方式,即生活方式行为干预、药物治疗和手术治疗。

单一生活方式行为干预,减重幅度小,易反弹;手术治疗仅适合小部分极端患者;药物治疗现成为大多数肥胖症患者的宝贵选择。在过去的短短数年间,药物治疗取得了飞速进展。



胃肠道内用药


纤维素-柠檬酸水凝胶是一种口服的高吸水性水凝胶胶囊,通过吸收胃中的水,形成占据体积的凝胶块,从而产生饱腹感来减少食物摄入,已获得美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗成人肥胖症。

公开的数据显示,24周时该水凝胶平均减重较安慰剂组多2.1%,观察到的最常见的不良反应是胃肠道症状,如胃肠胀气和腹泻。然而,由于上市时间短,使用经验有限,目前指南不推荐使用。



营养刺激激素(MuSH)受体激动剂


MuSH是指一系列由饮食营养成分刺激所分泌,发挥调节食欲与内分泌代谢的激素,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)等。MuSH受体激动剂可模拟天然存在的肠胰激素,发挥调节食欲与内分泌代谢的作用。



MuSH单受体激动剂


以下主要介绍GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)。GLP-1是一种肠促胰素,在受到胃肠道中碳水化合物、脂质等刺激后,由小肠L细胞分泌。GLP-1受体广泛分布于中枢及外周,包括下丘脑、胃肠道、胰岛等组织。GLP-1受体的激活可降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统、控制进食行为、延缓胃排空等,从而发挥减重作用。


利拉鲁肽(注射制剂)

2023年在我国获批体重管理适应证。全球3期临床试验(SCALE研究)显示,对于超重和(或)肥胖人群(非糖尿病),利拉鲁肽3.0 mg每日1次皮下注射治疗56周后,体重减轻较对照组明显增多(8.0%对2.6%)。对于超重和(或)肥胖的2型糖尿病人群,利拉鲁肽3.0 mg和1.8 mg每日1次皮下注射56周后,平均减重分别为6.0%和4.7%,而对照组为2.0%。利拉鲁肽常见不良反应为恶心、腹泻和便秘,主要发生在剂量增加阶段

司美格鲁肽(注射制剂)

司美格鲁肽属于GLP-1RA周制剂,2021年被FDA批准用于成人肥胖治疗,2024年在我国获批肥胖症适应证。

在全球3期临床试验(STEP研究)中,对超重和(或)肥胖人群(非糖尿病)使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射68周后,减重幅度较安慰剂组大幅度提高(16.9%对2.4%)。

对于超重和(或)肥胖的2型糖尿病患者,使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗68周,平均减重幅度较安慰剂组更显著(10.6%对3.1%)。

针对超重和(或)肥胖的中国人群(无论是否合并2型糖尿病)的3期临床试验表明,使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗44周后,受试者平均减重12.8%,显著高于安慰剂组的3.0%。

司美格鲁肽常见不良反应为恶心、腹泻、呕吐、便秘和腹痛,这些不良反应多为轻度至中度,常发生在增加剂量时。

司美格鲁肽片剂(口服制剂)

司美格鲁肽片剂(口服制剂)属于肽类GLP-1RA口服制剂。

全球3期临床试验(OASIS系列研究)显示,对于超重和(或)肥胖人群(非糖尿病),以口服司美格鲁肽50 mg每周1次治疗,68周后受试者平均体重下降17.4%(安慰剂组为1.8%)。

目前,国内已获批2型糖尿病适应证,而体重管理适应证仍在3期临床试验中。

Orforglipron(口服制剂)

Orforglipron(口服制剂)为小分子非肽类GLP-1RA口服制剂。全球2期临床试验表明,在超重和(或)肥胖人群(非糖尿病)中,采用orforglipron 12 mg、24 mg、36 mg或45 mg每日治疗1次,26周体重平均下降9.4%~14.7%(安慰剂组为2.3%),目前正在3期临床试验中


MuSH双受体激动剂


替尔泊肽

替尔泊肽为GIP/GLP-1双受体激动剂。在双重激动作用的情况下,GLP-1可抑制GIP的潜在胰高血糖素刺激作用,同时增强GIP对体重调节机制的有益作用。

替尔泊肽于2023被FDA批准用于长期体重管理,2024年在我国获批。

随机临床试验(SURMOUNT研究)显示,在超重和肥胖的非糖尿病患者中,替尔泊肽5 mg、10 mg、15 mg每周1次皮下注射,72周后受试者平均减重分别为16%、21.4%、22.5%(对照组2.4%)。

在超重和(或)肥胖的2型糖尿病的患者中,替尔泊肽10 mg、15 mg每周1次皮下注射,72周后受试者平均体重分别减轻13.4%和15.7%(对照组3.3%)。

在中国超重和肥胖的非糖尿病人群中,替尔泊肽10 mg、15 mg每周1次皮下注射,52周后受试者平均减重分别为14.4%和19.9%(对照组2.4%)。

替尔泊肽的副作用主要是胃肠道不良反应,包括恶心、腹泻和消化不良。

玛仕度肽(Mazdutide)

玛仕度肽为GLP-1/胰高血糖素(GCG)双受体激动剂。

GCG由胰岛细胞合成并分泌,有促进糖异生及肝糖原分解的作用,还能促使脂肪分解及脂肪酸氧化,增加能量消耗。GCG和GLP-1不仅在减少摄食、增加耗能方面有协同作用,而且GLP-1可平衡GCG的升高血糖作用。

针对中国超重和(或)肥胖人群的临床试验(GLORY-1研究)表明,玛仕度肽4 mg、6 mg每周1次治疗,48周后受试者平均减重分别为12.05%和14.84%(安慰剂组0.47%)。目前体重管理适应证正在申请中。

Survodutide

Survodutide为GLP-1/GCG双受体激动剂,尚在3期临床试验中。全球2期临床研究显示,Survodutide 3.6 mg和4.8 mg每周1次治疗,46周后受试者平均减重分别为13.2%和14.9%(安慰剂组为2.8%)。

CagriSema

CagriSema为GLP-1/胰淀素受体激动剂合剂,尚在3期临床试验中。胰淀素是一种由胰岛细胞分泌的肽类激素。作用包括调节食物摄入、延缓胃排空、协同调节血糖等。

Cagrilintide 是一种长效胰淀素类似物,其与GLP-1RA司美格鲁肽制成的联合制剂CagriSema有望实现比司美格鲁肽单药更强的减重效果。


MuSH三受体激动剂


Retatrutide为GLP-1/GIP /GCG 三受体激动剂,尚在3期临床试验中。全球2期临床试验表明,在超重和(或)肥胖人群(非糖尿病)中,Retatrutide 4、8、12 mg每周1次治疗48周时平均减重分别为17.1%、22.8%、24.2%(安慰剂组2.1%)



中枢作用药物



芬特明

被FDA批准短期使用(3个月或更短)治疗肥胖症。一项为期6个月的研究报告称,芬特明7.5 mg、15 mg治疗可平均减重5.5%、6.1%(安慰剂组2.3%)。常见的不良反应有口瘘、失眠、头痛和便秘,可能会随着剂量的减少而改善。芬特明在我国未被批准用于减重治疗。


芬特明-托吡酯

在美国已被批准用于肥胖成人患者的长期用药,并于2022年被批准用于青少年(12岁)。一项包含3407例参与者的荟萃分析报告称,在肥胖成人中,芬特明-托吡酯与安慰剂相比,体重减轻的效果高出8.0%[95%置信区间(CI),6.7%~9.3%]。12个月时,芬特明-托吡酯组7.5 mg/46 mg受试者平均体重减轻7.8%;15 mg/92 mg的平均体重减轻9.8%。芬特明-托吡酯在我国未被批准用于减重治疗。


纳曲酮-安非他酮

被FDA批准长期用于肥胖成人患者。6项包含9949例肥胖成人的随机对照试验显示,与安慰剂相比,纳曲酮-安非他酮的减重效果高出4.1%(95%CI,3.0%~5.2%)。纳曲酮-安非他酮在我国未被批准用于减重治疗



总结




肥胖管理的目的是为了改善健康。体重减轻10%以上,可改善与肥胖相关的很多并发症,并提高生活质量。以司美格鲁肽为代表的MuSH受体激动剂,实现了既往减重手术才能达到的两位数体重降幅,标志着减重药物治疗迈入新时代。虽然新型减重药物取得了迅猛发展且疗效显著,但停药后体重反弹也十分常见。此外,长期用药的安全性、有效性仍然有待进一步的临床试验验证。








THE END


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