宋志强

北京大学第三医院

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染及其相关疾病（胃癌、消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎/肠上皮化生、消化不良等）是全球重要的卫生健康问题，全球有接近一半的人群感染幽门螺杆菌。世界各国的专家共识和指南均建议积极根除H. pylori感染，从而有效防治相关疾病。

然而，目前H. pylori感染的根除治疗越来越困难，主要原因包括以下几点：① H. pylori菌株对抗生素耐药性明显增加（如克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星）；② 某些敏感抗生素在临床实践中难以获得且不良反应发生率高（如四环素和呋喃唑酮）；③ 虽然阿莫西林兼顾了敏感、容易获得、价格低廉的优点，但临床上较多青霉素过敏患者无法使用该药，造成根除治疗变得更加棘手。寻找其他药物来替代四环素和阿莫西林，从而有效地根除H. pylori感染，成为目前该领域研究的热点方向之一。

我们研究团队通过一系列理论构建、基础研究、临床试验等开发了米诺环素和头孢呋辛在H.pylori感染中的创新应用，为解决目前我国较为严峻的根除治疗困境增加有效手段和方法。

四环素在很多国家和地区临床上难以获得，这大大影响了含四环素方案的广泛应用。但半合成四环素-米诺环素目前在临床上被较为广泛应用，比如痤疮、性传播疾病、呼吸道特殊感染等，在一些方面显示了比四环素更好的杀菌活性。所以，值得探讨米诺环素在H. pylori感染根除治疗中的作用和效果。

虽然国外的指南提到半合成四环素杀菌效果欠佳，但是我们并没有因此放弃研发。首先，我们体外药敏研究显示米诺环素对H. pylori菌是敏感的，耐药率很低；其次，米诺环素半衰期更长，每天只需服用一到两次，有利于提高患者的依从性；再次，米诺环素的吸收率更高，脂溶性更好，不易与食物相互作用，有利于获得更好的生物利用度；最后，米诺环素具有更好的临床可获得性。近些年，我们开展了系列临床研究探讨使用含米诺环素方案在H. pylori感染初次、再次和难治性患者的根除疗效、安全性和依从性，显示了较好的根除H. pylori感染的潜能和作用。

头孢呋辛和阿莫西林均属于β-内酰胺类抗生素，对H. pylori具有相似的杀菌机制。阿莫西林与一代和二代头孢菌素均以竞争性结合转肽酶的方式，阻碍肽聚糖的合成，从而抑制H. pylori的生物功能或引发细胞壁破裂，实现杀菌作用。阿莫西林在临床使用中主要受到过敏的限制，而头孢菌素和阿莫西林之间存在大约10%的交叉过敏反应，并主要出现在一代头孢菌素中，这是因为一代头孢菌素与阿莫西林的侧链结构相似。交叉过敏与二代和三代头孢菌素关系不大。许多观察性研究结果表明，青霉素过敏患者使用二代或三代头孢菌素是安全的，且头孢菌素口服前不需要皮试，有利于临床推广。头孢呋辛对胃酸更稳定，在进食后服用头孢呋辛可以获得更高的吸收率和更好的生物利用度。

通过基础研究对H. pylori进行培养和敏感性实验，确定了H. pylori对米诺环素的敏感性，结果显示米诺环素的耐药率较低。

随后开展两项前瞻性临床单臂研究探讨米诺环素与阿莫西林、米诺环素与甲硝唑的抗生素组合方案在初次及再次治疗中的疗效，均取得了良好的根除率（>80%）；通过随机对照研究证明了在H. pylori感染复治和难治患者中，含米诺环素四联方案的根除率令人满意。

后续我们又通过随机对照临床试验发现，含米诺环素铋剂四联方案作为一线根除方案与含四环素的经典铋剂四联方案具有相似的根除疗效、安全性和依从性（意向性分析83.4% : 82.9%；遵循方案分析91.7% : 92.1%），提示米诺环素具有很好的替代四环素根除H. pylori感染的潜力。

在青霉素过敏的患者中，我们的随机对照试验也显示了含米诺环素铋剂四联方案根除H. pylori的良好效果和安全性。

首先对181株H. pylori菌株进行体外培养和抗生素敏感性实验，结果显示，H. pylori菌株对头孢菌素类抗生素均很敏感，其中头孢呋辛的耐药率为0%。

随后通过一项随机对照试验（n=200）在非青霉素过敏患者中比较了含头孢呋辛（250mg bid）和含阿莫西林（1000mg bid）铋剂四联方案的根除疗效，结果显示，两组的根除率相似，说明头孢呋辛可以替代阿莫西林的效果。

进一步通过一项前瞻性队列研究（n=152）探索了含头孢呋辛与左氧氟沙星铋剂四联方案在青霉素过敏的H. pylori感染初治患者中的根除疗效，意向性和遵循方案分析根除率分别为85.5%和90.1%，显示了满意的根除疗效。

近期我们通过一项在青霉素过敏H. pylori感染初治患者中的单中心随机对照试验，探索了含头孢呋辛与甲硝唑（n=150）和含头孢呋辛与米诺环素（n=150）铋剂四联方案的根除疗效，进一步确定了在青霉素过敏患者中使用含头孢呋辛铋剂四联方案能够获得较高的根除率，为这一根除较为困难亚组的患者提供了新的方案选择。

米诺环素作为一种较新的用于根除H. pylori的药物，解决了四环素临床可获得性不高、副反应较大的问题，为杀菌治疗提供了更敏感、安全的药物。头孢呋辛在 H. pylori感染根除治疗中的应用，解决了青霉素过敏患者根除治疗困难的困窘。

米诺环素与头孢呋辛的研究及使用，使得杀菌药物选择更加精准，避免了抗生素滥用，减少了耐药的风险，这些研究结果也被我国和欧洲最新的H. pylori治疗指南和专家共识意见所采用和推荐。

有关含米诺环素和头孢呋辛的根除方案相关研究还不够丰富，涉及的国家和地区还比较少，未来应该开展来自更多国家和地区的大样本、多中心、随机对照试验，来进一步确定含米诺环素和含头孢呋辛方案的根除效果和安全性等。

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