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GPP领域年度关键词：规范诊疗、及时治疗、全病程管理。
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种临床罕见且具有致命性的皮肤病，给患者、家庭和社会造成沉重负担，因而学界一直致力于GPP领域的研究。近年来GPP领域进展迅速，其中有不少重磅学术成果在今年陆续亮相。本期，我们将回顾2023年度GPP领域进展，深入探析GPP管理之道。
今年，GPP领域两篇重要共识——《泛发性脓疱型银屑病：关于临床病程、诊断、治疗目标和疾病管理的全球德尔菲共识》（以下简称“GPP全球德尔菲共识”）[1]、《泛发性脓疱型银屑病：美国国家银屑病基金会的共识声明》（以下简称“GPP NPF共识声明”）[2]正式发表，为GPP的临床管理提供了有力参考。
年初发布的GPP全球德尔菲共识明确指出，GPP是一种严重且可能危及生命的疾病，与斑块状银屑病不同；其诊断主要依据临床表现、病史，辅助检查可以协助诊断。共识还提出，GPP的短期治疗目标是快速且持续地清除脓疱、皮损，无新发脓疱；长期治疗目标是预防GPP的发作，实现持续无症状；并强调发作期间快速起效的治疗至关重要，且应持续监测患者病情。
近期发表的GPP NPF共识声明进一步强调了及时治疗的重要性，指出GPP是一种危及生命的疾病，需要尽快治疗；其诊断主要基于临床特征，为了避免延误治疗，诊断GPP一般不需要进行皮肤活检，虽然欧洲罕见和重度银屑病专家网络 (ERASPEN) 和日本皮肤病协会提出的GPP分类标准为临床试验提供了参考信息，但在临床实践中，这些标准不应成为快速治疗的阻碍。此外，共识还强烈主张早期使用已获得FDA批准的GPP治疗药物。
近年来GPP的治疗进展主要集中于调节过度激活的IL-36信号通路[2]，IL-36R抑制剂佩索利单抗应运而生，是首个获FDA批准用于治疗成人GPP发作的药物[2]，并于去年12月在我国获批用于成人GPP发作的治疗。佩索利单抗治疗GPP的三大关键性临床研究为Effisayil 1、Effisayil ON、Effisayil 2。此前Effisayil 1研究结果[3,4]已证实，佩索利单抗可快速、持久地清除GPP发作时的脓疱与皮损，且安全性良好。今年，佩索利单抗三大临床研究均公布了重要研究成果，力证佩索利单抗在GPP治疗中的价值。
Effisayil 1研究中国亚组分析结果[5]表明，在中国GPP发作患者中，佩索利单抗治疗1周即可快速清除的脓疱和皮损，疗效可维持至12周，提示佩索利单抗在中国人群中同样可快速且持久地控制GPP发作。
图1：Effisayil 1研究中国亚组分析结果
Effisayil ON研究中期结果[6]显示，对于首次出现复发性GPP发作的患者，佩索利单抗（900mg IV）治疗1周后，半数患者可实现脓疱完全清除，表明佩索利单抗治疗复发性GPP发作依然有效。
图2：Effisayil ON研究中期结果
Effisayil 2研究[7]表明，至第48周，与安慰剂组相比，高剂量佩索利单抗组GPP发作风险降低了84%，揭示了佩索利单抗在预防GPP发作方面的潜力。此外，至第48周，高剂量佩索利单抗组实现GPP持续缓解和持续脓疱清除的患者比例高于安慰剂组[8]，提示佩索利单抗可持续控制GPP症状，助力长期管理。
图3：Effisayil 2研究主要终点
Effisayil 2东亚人群亚组分析结果[9]则显示，在东亚人群中，与安慰剂组相比，佩索利单抗高剂量组的GPP发作风险降低了75%，提示佩索利单抗在东亚人群中同样可预防GPP发作，为患者带来持久获益。
图4：Effisayil 2研究东亚人群亚组分析主要终点
佩索利单抗成功治疗GPP的真实临床案例也在今年陆续报道，进一步验证了其为GPP患者带来的临床获益。
一则已发表的病例系列报告[10]分享了佩索利单抗治疗5例中国成人GPP患者的治疗经过。这些患者曾使用过GPP的其他系统性治疗，如甲氨蝶呤、阿维A、其他生物制剂和中药，但预后较差。经佩索利单抗治疗，1例患者在12h内脓疱几乎完全清除，2例患者在24h内脓疱完全清除；第1周有2例患者GPPGA总分达到1分，第4周所有患者GPPGA总分为0或1分，并维持至16周。可以看出，在真实临床实践中，中国GPP患者对佩索利单抗表现出一致、快速、持续的治疗反应。
表1：佩索利单抗治疗前后，5位患者GPPGA总分改善情况
另一则已发表的病例报告[11]则分享了1例其他生物制剂治疗失败的中国GPP患者，应用佩索利单抗治疗的经过。该患者对阿维A的初始应答缓慢，症状不能完全缓解；经其他生物制剂治疗仅获得初步改善，无法预防复发。佩索利单抗治疗2天内，红斑有所改善，脓疱迅速清除；治疗1周内达到皮损完全缓解，随访5个月脓疱无复发，未见明显不良反应。这提示，在对其他生物制剂产生耐药性的难治性中国GPP患者中，佩索利单抗治疗获得成功且安全耐受。
A, B-佩索利单抗治疗前的皮肤表现；C, D-佩索利单抗治疗1周后脓疱和红斑完全缓解；E, F-佩索利单抗治疗5个月后皮损几乎完全清除
此外，国外1例经佩索利单抗治疗后脓疱与红斑消退时间不一致的GPP病例也被报道[12]。该患者采用泼尼松龙40 mg/天和甲氨蝶呤治疗，后尝试泼尼松龙减量并停用甲氨蝶呤，泼尼松龙减量至20 mg/天时脓疱和红斑复发。佩索利单抗治疗71h后脓疱消失；治疗2周红斑、鳞屑、瘙痒改善；泼尼松龙逐渐减量至10 mg/天（维持治疗特发性组织性肺炎），GPP无复发。究其原因，脓疱快速消退可能是由于佩索利单抗抑制了脓疱发生的关键机制——IL-36信号通路。
图6：佩索利单抗治疗前后，患者下腹部脓疱和红斑改善情况
过去，专门针对GPP的指南共识相对有限、治疗手段相对缺乏，使得GPP的管理面临巨大挑战。今年，GPP全球德尔菲共识、GPP NPF共识声明正式出炉，帮助广大临床医生加深了对GPP的认识，进一步助推了GPP临床诊疗的规范化。治疗方面，从今年公布的研究来看，从控制GPP发作到治疗复发性GPP发作，再到预防GPP发作和对GPP症状的长期控制，佩索利单抗均表现不俗，将助力GPP短期目标和长期目标的实现；从真实世界用药经验来看，佩索利单抗治疗GPP发作快速起效、疗效持久，为其临床应用提供了更多真实世界证据。
期待未来随着GPP领域的指南共识不断推陈出新，靶向治疗研究日新月异，GPP管理将迈上更高的台阶！
鲁严 教授
主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）皮肤科主任
南京医科大学皮肤病与性病学临床医学研究院副院长
中国医师协会皮肤科分会常务委员兼色素病学组副组长
中国医师协会皮肤科分会毕业后教育专家委员会委员
中华医学会皮肤性病学分会委员兼免疫学组委员
中华医学会变态反应学会食物与药物过敏学组委员
中国康复医学会皮肤病康复专业委员会第二届委员会副主任委员
江苏省皮肤科医疗质量控制中心主任委员
江苏省医学会皮肤性病学分会主任委员
江苏省医师会皮肤科分会候任会长
亚洲色素细胞研究会ASPCR理事
参考文献：
[1]Puig L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023; 37(4): 737-752.
审批号：SC-CN-14711
有效期至：2024/12/28
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