患者中年男性，因腹胀6+月入院。 影像学检查发现有胆囊占位和肝脏结节，考虑肿瘤。实验室检查肝脏功能异常，且排除了乙型和丙型病毒性肝炎，肿瘤标志物CA19-9增高与患者生化检查存在黄疸相互印证，AFP正常加上患者后续送检样本异常凝血酶原也正常，所以基本排除了HCC的可能，肝脏结节可能为转移性。胆管癌主要表现为血清CEA和CA19-9升高，与该患者也不太符合，而血清NSE明显升高，提示可能为小细胞癌或神经内分泌肿瘤。因此，结合患者的体征和相关检测，考虑为胆囊癌，可能伴肝脏转移，其病理类型考虑为神经内分泌癌。

该患者后续加做MRI增加扫描示：胆囊内占位，考虑胆囊癌，腹腔及腹膜后淋巴结转移，可能侵犯胰腺。肝门区胆管及胆囊管受压，继发胆管及胰管扩张。右肾囊肿肝多发小囊肿。

经胆囊穿刺活检术示：病变部位：胆囊底体旁。镜检见凝固性坏死组织，其中见中等大小细胞影，细胞密集。周围见少量深染的挤压细胞。结合形态学及免疫组化染色结果，考虑为恶性肿瘤。

免疫组化染色：前述细胞PCK（-）、EMA（-）、CD45（-）、CgA（-）、Syna（+）、CD56（+）、Ki-67（+，约50%）。

结合组织学形态和免疫表型，MRI增强扫描以及肿瘤标志物NSE明显升高，考虑最可能的病因为胆囊神经内分泌肿瘤。

患者最终出院诊断为胆囊神经内分泌肿瘤（GB-NEN）。

神经内分泌肿瘤 (NEN) 是起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤，也称嗜银细胞瘤或类瘤。根据肿瘤分泌的激素能否引起相应的临床症状分为功能性NEN和无功能性NEN。以胃肠胰神经内分泌肿瘤为主（包括胰腺NEN、胃NEN、小肠NEN、结直肠NEN以及胆囊NEN）。

其中胆囊神经内分泌肿瘤（GB-NEN）是相对少见的一种，占所有神经内分泌肿瘤的0.5%和所有胆囊肿瘤的2.1%，也就是说所有NEN中它的发病率为0.0005/10万~0.001/10万。临床中缺乏典型表现和实验室检查，部分患者仅检查发现胆囊占位如胆囊息肉、胆囊结石等，临床中容易误诊。由于该病发病率低，关于此类肿瘤的发病机制、标准治疗方案及预后缺乏大样本、多中心研究数据支持，到目前为止尚未形成统一标准。

根据肿瘤细胞的核分裂象和Ki-67指数将其分为3型：G1：核分裂象＜2个/10HPF，Ki-67阳性指数≤2%；G2：核分裂象＜2~20个/10HPF和（或）Ki-67阳性指数3%~20%；G3：核分裂象＞20个/10HPF，Ki-67阳性指数＞20%。同时将G1级和G2级NEN命名为神经内分泌瘤（NET），恶性程度较低；而G3级NEN命名为神经内分泌癌（NEC），恶性程度较高，早期可发生转移。

GB-NEN的发病机制可能有以下几点：

（1）胆囊部位的未分化干细胞分化为神经内分泌细胞；

（2）胆囊黏膜发生慢性炎症导致胆囊黏膜发生病理性化生改变，如肠上皮或胃上皮化生，进而在病变部位产生神经内分泌细胞，最终进展为GB-NEN；

（3）某些特殊情况下胆囊腺癌可发生转变，具有神经内分泌功能。

GB-NEN临床表现无特异性确诊主要依靠病理学和免疫组化检查，免疫组化中突触素（Syn）和CgA是特异性指标，血清CgA检查对胆囊神经内分泌肿瘤的诊断有重要意义。在所有类型的胃肠胰NET中，30%-50%的患者会出现血清CgA水平升高。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是高分化NEN的标志物，30%-50%的胃肠胰NEN患者NSE水平升高，对肿瘤病情的监测、疗效评估具有一定意义。而常用肿瘤标志物如CA19-9、CEA、CA125等常为阴性。多肽类标记物则可助于胆囊NEN患者的诊断及治疗后随访。

治疗特点：

1.外科手术。外科手术是最有效和首选治疗方案，也是目前唯一能获得根治的方法。

2.化学药物治疗。使用吉西他滨联合顺铂、多西他赛联合舒尼替尼或顺铂联合多西他赛进行化疗有比较好的效果。

3.靶向治疗。

4.生长抑制素类似物治疗。

作者：苗强 

来源：华西检验医学中心