金 英 刘志红

摘 要

随着基因组学的发展,基因检测方法更加多元化,检测成本逐年减低。近期美国国家肾脏基金会工作组发表了一项专家共识,针对如何合理利用基因检测手段协助诊断及筛查肾脏疾病,为肾脏病领域专业人员提供了综合建议。

关键词 基因检测 肾脏疾病 遗传咨询 检测报告解读

ABSTRACT

With the advancement of genomics,genetic testing methods have become more diverse,and the cost of testing has decreased year by year.Recently,a working group from the National Kidney Foundation (NKF) in the United States published an expert consensus,providing comprehensive recommendations for nephrology professionals on how to effectively utilize genetic testing methods to assist in the diagnosis and screening of kidney diseases.

Key words   geneitc testing   kidney disease   genetic counseling   disclosing test results

截至2017年全球慢性肾脏病(CKD)患病数约为6.975亿人,占全球人口近9.1%,严重影响了世界各地健康资源[1]。在肾脏疾病成人患者中,遗传因素占10%～20%[2],在儿童患者中则高达70%以上[3]。已有超过600个基因在单基因肾脏病中被发现[4]。明确遗传因素对于CKD进展风险、生育计划、肾移植评估及精准治疗具有重要意义[5]。随着基因组学的发展,检测手段更加多元化,检测成本逐步降低,更多患者可从中获益。限于遗传学知识掌握程度及临床机构设置的不同,基因检测的各种手段在肾脏病领域的应用程度不同,且明显落后于其他专业。近期发表在《American Journal of Kidney Diseases》杂志上的一项由美国国家肾脏基金会(NKF)基因检测工作组制定的工作报告,采用改良的Delphi方法统一专家观点,为肾脏病领域专业人员提供了从选择检测对象及方式、解读报告等多方面的专家建议[6]。本文就此项工作的主要内容作一简介。

基因检测工作组成员包括肾脏疾病临床及病理、实验室遗传学、遗传咨询及伦理学的专家,同时邀请部分患者对4个主题进行讨论和投票,最终形成了56条建议,每条建议附有专家赞同率。

(34)需要制定一份包括完全外显及不完全外显的单基因肾脏病、寡基因肾脏病和多因素肾脏病的相关基因共识列表(专家赞同率88.9%)。

(35)需要对单基因肾脏病的自然历程进行研究,从而了解变异分类,量化外显率,掌握表型表现的范围(表达性)(专家赞同率95.5%)。

(36)应在登记系统或队列研究中收集有关遗传肾病自然历程的纵向数据(专家赞同率95.5%)。

(37)单基因肾脏病的遗传检测和报告的专家指南可以帮助在遗传性肾病方面缺乏经验的临床实验室(专家赞同率88.1%)。

多基因风险评分(PRS)相关意见 

PRS可评估个体发展为常见复杂肾脏病的多基因易感性,可能为疾病风险和预后提供信息[9-11]。

(38)目前在肾脏疾病的诊断、治疗及预防中尚无PRS的可行适应证(专家赞同率81%)。

(39)应开发和评估PRS体系,用于不同人群的肾脏疾病预测和诊断(专家赞同率89.3%)。

(40)由于现有的全基因组关联研究(GWAS)中缺乏祖先多样性,因此在PRS开发中需要增加多样化人群的代表性(专家赞同率93.3%)。

在基因检测的获取途径和解读结果方面的偏差:人群之间的变异频率和单倍型结构存在差异

(41)应鼓励提供肾脏疾病基因检测的临床实验室,将基因变异和分类共享/存储到ClinVar等公共数据库(专家赞同率95.4%)。

(42)为了能与注册/批准的用户(如临床医生、ClinGen专家、临床实验室)安全地共享基因型/表型数据,应制定相关策略以帮助改善遗传性肾病的诊断(专家赞同率93.2%)。

解读检测结果所需的专业知识、团队和设施

(43)为了应对基因变异领域的不断快速发展,有必要为肾脏科医师提供患者随访的最佳实践指南(专家赞同率97.7%)。

(44)提供检测人员应培养其对基因结果进行“病例级解释”的技能(需综合考虑基因型和表型),以确定遗传结果的重要性及其对患者管理的影响(专家赞同率93.2%)。

(45)有必要在学术中心设立基因组医学委员会(由肾脏病学、临床遗传学、基因咨询和实验室医学领域的专家组成),为社区肾脏科医师提供专业意见(专家赞同率79.5%)。

(46)肾脏病学会应该为医师提供各种资源(如CME培训模块),以便在基因检测的全方面提供最佳实践(专家赞同率97.8%)。

(47)遗传学应被纳入所有肾脏病专科医师培训的核心课程(专家赞同率97.8%)。

(48)肾脏病学会应开设可供选择的肾脏病遗传学的高级进修培训(与临床遗传学合作),类似于移植肾脏病学或肾小球疾病的1年制进修培训(专家赞同率95.5%)。

(49)肾脏科医师应具备告知患者基因检测的潜在获益、风险和解读检测结果的技能(专家赞同率95.5%)。

(50)肾脏科医师应当了解关于偶然发现结果的返回政策及其对人寿/残疾保险的影响(专家赞同率95.5%)。

(51)肾脏科医师应告知患者和社区普通肾脏病医师有关《基因信息非歧视法案》的局限性,该法案保护个人在工作场所和健康保险中免受基因歧视,但不适用于人寿保险和残疾保险(专家赞同率95.5%)。

移植肾受者及供者相关意见

(52)与已知遗传性肾病患者有血缘关系的活体供体必须行基因检测(专家赞同率77.3%)。

(53)与受者无关的活体供者如果有明显的家族史(如病因不明CKD、早发性CKD、囊性肾病、伴肾外体征的先天性疾病、非典型溶血尿毒综合征),应行基因检测(专家赞同率84.1%)。

(54)鉴于当前的配型实践,肾移植团队应鼓励将单基因肾脏病的移植肾受者的遗传检测结果与供者团队共享,以便对供者进行针对性基因检测(专家赞同率76.2%)。

(55)与高危型APOL1变异患者有亲属关系的活体供者,应行基因检测(专家赞同率93.2%)。

存在争论的意见

(56)目前尚无足够的明确证据来推荐或反对以下观点:以预测供者在肾脏捐献后是否会增加CKD风险为目的,进行APOL1基因型检测(专家赞同率71.2%)。

结论:基因检测手段、解读方法及各项研究证据日新月异,掌握遗传学背景知识,正确帮助患者解读基因检测报告是现今后肾脏科医师的必备技能。近期发表的这项关于肾脏疾病基因检测的专家共识,是在多学科工作组的合作模式下制定的。此项工作对如何选择基因检测对象及方法,如何培养遗传知识技能、如何解读呈现结果及专业遗传团队协作等方面进行了综合建议,为推进肾脏病领域更为广泛地应用遗传手段协助诊治提供了重要的框架模式。