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在日前召开的第十届欧洲卒中大会（ESOC 2024）上，探索原研替奈普酶与阿替普酶在卒中发作后4.5小时内的中国患者人群中的有效性和安全性的ORIGINAL研究重磅公布，该研究在今日于北京召开的天坛会上再次以口头报告的形式发布[1]。
为此，医学界诚邀ORIGINAL研究的几位中国研究者，分别是来自首都医科大学附属北京天坛医院李姝雅教授、杭州医学院脑血管病研究所耿昱教授和山东省临沂市人民医院王自然教授，共同探讨ORIGINAL研究的科学性及前沿性，从试验研究者的角度解析ORIGINAL背后的故事。
厚积薄发
从研究设计看ORIGINAL的科学性
在循证医学时代，高质量临床研究对于领域内权威指南/共识修订以及临床实践更具借鉴意义。
李姝雅教授谈到，ORIGINAL研究设计极具科学性，主要体现在纳入人群、非劣效性界值以及盲法实施三个方面。在纳入人群方面，考虑了指南溶栓治疗推荐意见以及临床实践，纳入了包括NIHSS评分1～4分轻型卒中、高龄卒中（＞80岁以上）以及接受机械取栓患者在内广泛的受试人群，更贴合临床实际，使得研究结果更加具备普适性。
作为一项非劣效性试验，非劣效界值的设定决定了试验结果的可信度。基于2014年的高质量荟萃分析[2]、NOR-TEST研究[3]、AcT研究[4]等研究以及严格规范的统计计算，设定了非劣效界值是0.937。这一数值不仅完全满足国家药品监督管理局的要求，同时也符合国际标准。
作为一项开放性标签的Ⅲ期临床试验，对盲法的实施也格外重视。在ORIGINAL研究中，研究者收集患者基线特征，并在筛查时进行临床和实验室评估，根据PROBE设计，研究药物被给予开放标签，而负责评估主要疗效终点的人员对治疗分配情况处于盲态。出于伦理学考量，治疗药物采用开放标签进行，其他环节均为盲法设置，有效避免了相关偏倚。
另外本研究还具备很强的规范性，李姝雅教授介绍道，在流程和数据监察方面，研究依照protocol和《赫尔辛基宣言》的道德原则以及国际协调会议关于Good Clinical Practice的准则进行。在安全性方面，还设立了完全独立的盲法终点裁定委员会和数据监测委员会，来确保安全性数据的解读更具可信度。
科学的研究设计、流程把控和数据监察为ORIGINAL的研究结果更添说服力。王自然教授介绍道，在主要疗效终点方面，两组非劣效性成立。在所有次要疗效终点方面，替奈普酶组与阿替普酶组没有显著性差异。并且提及其所在分中心纳入了112例患者，分中心试验结果与总试验结果保持一致。
耿昱教授分享道，ORIGINAL研究结果显示，在安全性结局方面，替奈普酶组和阿替普酶组中36h出现sICH的患者比例均为1.2%（RR=1.005，P>0.05），90天死亡率分别为4.6%和5.8%（RR=0.795，P>0.05）。两组间数据接近，没有统计学差异。
运筹帷幄
从细分人群看ORIGINAL的前沿性
本次ORIGINAL研究纳入了广泛人群，研究者们从自身研究经验出发，探讨了原研替奈普酶在不同类型AIS患者中的疗效与安全性。
王自然教授谈到，随着人口老龄化的加剧，我国正面临着严峻的卒中挑战，高龄AIS患者存在未被满足的治疗需求。
ORIGINAL研究未设置年龄上限，纳入了＞80岁以上的高龄卒中患者，其中原研替奈普酶组有66%的患者达到了良好功能预后。王自然教授提到，其所在中心纳入的高龄患者中，有效性安全性结果均较好。
李姝雅教授提到，从数据的角度出发，在亚组分析里面可以看到， 80岁以上的患者亚组可以看到原研替奈普酶组有优于阿替普酶组的趋势，但是样本量较少，目前无法得出结论，但未来值得关注。
耿昱教授提及，据中国国家卒中登记（CNSR）Ⅲ期研究数据显示，NIHSS≤3分的卒中患者约占所有AIS患者的51.7%[5]。
ORIGINAL研究纳入了NIHSS评分<4分，且有可测量到的运动功能缺损（评分上肢或下肢≥1分）的轻型卒中患者，占比超过10%。耿昱教授谈道其所在的中心也纳入了超过10%的轻型致残性的卒中患者，结果与主研究结果一致，安全性可靠。
王自然教授补充到，亚组分析显示，在NIHSS 评分<4分的患者亚组中，原研替奈普酶组88.6%的患者达到了良好功能预后。
拭目以待
从ORGINAL看原研替奈普酶的应用前景
在未来探索及应用前景方面，李姝雅教授提及，ORIGINAL研究作为原研替奈普酶申请AIS适应症的研究，其研究结果如推动原研替奈普酶在中国的成功注册上市，将会为临床医生提供一个有力的武器。原研替奈普酶上市后，将会为实现“健康2030”中提出的静脉溶栓率达到80%提供一个重要的弹药支持。也会助力于全民的卒中患者在急性期及时获得救治。
王自然教授指出，ORIGINAL研究是一项高质量临床研究，有利于促进全球脑血管病再灌注的发展。耿昱教授则强调，AcT、ATTEST、ORIGINAL等多项研究证实了原研替奈普酶在4.5h时间窗内的AIS患者中静脉溶栓具备良好的疗效与安全性，为其在临床上的广泛应用夯实了基础。
三位研究者都提出，未来，在院前急救、转运途中以及院内急救流程的优化上，原研替奈普酶或可发挥重要作用，期待未来能有更完善的循证证据支持。小结
ORIGINAL研究汇聚了中国研究者的辛勤耕耘和卓越贡献，为原研替奈普酶在AIS患者中的全球循证医学证据链贡献了高质量的中国数据。在纳入人群中包含了高龄及轻型卒中等人群，贴合临床实际情况，研究进一步验证了原研替奈普酶的疗效及安全性。期待原研替奈普酶能早日进入临床实践，使更多中国AIS患者获益。
首都医科大学附属北京天坛医院临床试验中心主任，副主任医师，神经病学博士
I期临床研究室负责人，中国残疾人康复协会医疗器械临床试验质量管理专业委员会副主任委员，中国医药创新促进会药物临床试验专业委员会委员，北京市神经外科研究所实验动物福利伦理委员会青年专家
国家市场监督管理总局食品药品审核查验中心外聘检查员，北京市医疗器械审评检查中心咨询专家。负责本院研究型病房建设推进工作及临床试验项目管理工作
担任1项国际多中心临床试验Steering Committee成员。作为执行PI完成脑血管病药物的4项I期试验，9项II期临床试验及6项III期临床试验，并主持执行多项神经系统疾病药物和器械临床试验的设计、实施、审评及核查工作
担任“Stroke&Vascular Neurology”杂志，“Neural Regeneration Research”杂志审稿人
参考文献：
[1]Yongjun Wang.Tenecteplase Versus Alteplase in Chinese Patients with Acute Ischaemic Stroke(ORIGINAL):A Multicenter Randomised Phase III Study[C].2024 European Stroke Organisation Conference（ESOC）；Presentation ID O118，May 16，2024，Basel，Switzerland.
[2]Emberson J et al. Lancet 2014;384:1929–35
[3]Logallo N et al. Lancet Neurol 2017;16:781–8
[4]Menon BK et al. Lancet 2022;400:161–9
[5]Wang Y, Jing J, Meng X, et al. The Third China National Stroke Registry (CNSR-III) for patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack: design, rationale and baseline patient characteristics[J]. Stroke Vasc Neurol, 2019,4(3):158-164.
审批编号：SC-CN-15528
有效期至：2025年6月13日
仅供医学人士阅读参考
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