尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病，主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。根据不同的临床表现及不同致病基因，NPD主要包括 A/B 型（NPD-A/B）和 C 型（NPD-C）。NPD-A（MIM 257200）/B（MIM607616）型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，是由于 SMPD1 基因突变所致。NPD-C 是因NPC1或NPC2 基因突变导致胆固醇转运障碍所致。

NPD-A/B 的致病基因 SMPD1 位于染色体 11p15.1-p15.4，含6 个外显子，编码含 629 个氨基酸的糖蛋白。该基因已发现有 180 多种突变，包括错义突变、无义 突 变 、 缺 失 突 变 及 剪 接 突 变 。 SMPD1 基 因 编码酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM），ASM 缺乏导致其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。 

NPC1 位于 18 q11-q12，含 25 个外显子，已知突变超过300 种，p.I1061T突变最为常见，90％的尼曼匹克病 C 型患者是由于 NPC1 基因突变所致。NPC2位于 14 q24.3，含 5 个外显子，已报道突变有 30 个，4％的尼曼匹克病C型患者是由于 NPC2 基因突变所致。NPC1 或 NPC2 基因突变后，胆固醇转运障碍，游离的胆固醇在溶酶体内贮积致病。 

国外不同人种之间 NPD-A/B 型发病率 1/250 000～1/44 960，NPD-C型发病率 1/150 000～1/100 000，国内缺乏准确的发病率调查。

1.NPD-A 型 

患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部分患者可在新生儿期发病。智力和运动发育落后随即出现，肌张力低下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1岁后运动智力发育倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。50％患者可以发现眼底樱桃红斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧血症或呼吸功能衰竭。多数患儿 3岁前死亡。 

2.NPD-B 型 

患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现。与NPD-A型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现。病情进行性发展，会出现肝功能异常、脾功能亢进；缓慢出现间质性肺部病变、骨质疏松和高脂血症表现。1/3 患者出现眼底樱桃红斑，极少数起病较早的患者可以出现进行性神经系统受累的症状。 

3.NPD-C 型 

患者的症状可以发生在任何年龄段，临床表现多样。新生儿期起病表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸功能衰竭。婴儿期发病可以出现胆汁淤积性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌张力低下和运动发育延迟。儿童患者主要表现为肝脾大，脾大为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和惊厥等。青少年及成人发病的患者肝脾大不明显，可以出现学习障碍、认知减退、痴呆、精神疾病（精神分裂症、抑郁、双相情感障碍等）。

垂直型核上性眼肌麻痹（vertical supranuclear gaze palsy，VSGP）是NPD-C型患者的特征性表现。几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者。多数患者首先出现眼球垂直运动障碍，之后发展为水平运动障碍，最终出现完全性核上性麻痹，表现为阅读、表达及交流能力受限。

1.NPD-A/B 型 

（1）常规检查 

1）血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。

2）肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。

3）血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。 

（2）酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的 30％可以确诊 NPD-A/B 型。

（3）影像学检查 

1）肝脏和脾脏：B 超、CT 或 MRI 检查可见不同程度的肝大、脾大、肝脾增大或肝硬化表现。

2）肺部：肺高分辨率 CT 可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。

3）头颅：NPD-A 型患者头颅 MRI 可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质 T2 高信号。

 （4）组织病理检查：常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到富含脂质的巨噬细胞（lipid-laden macrophage），也称泡沫样细胞或尼曼匹克细胞。电镜下泡沫细胞的细胞核小并偏离细胞中心，膜侧因为脂肪蓄积而呈透明状。活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。

（5）SMPD1 基因分析：检出 2 个等位基因已知致病变异可以确诊NPD-A/B型。 

2.NPD-C 型 

（1）常规检查：大多数患者血常规、肝功能等没有明显异常。

（2）血浆壳三糖苷酶：壳三糖苷酶由活化的巨噬细胞合成，部分NPD-C型患者血浆壳三糖苷酶活性可有轻度增高，但在晚发型患者该酶不升高。该酶升高还可见于戈谢病、脑卒中及 2 型糖尿病患者。 

（3）活组织检查：常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到特征性的泡沫细胞。 

（4）成纤维细胞相关检查 

1）Filipin 染色：Filipin 能与游离的胆固醇特异性结合，荧光显微镜下可见核周溶酶体强荧光信号（即游离胆固醇），为 NPD-C 阳性细胞，是确诊NPD-C的方法之一。大于 80％的 NPD-C 型病例可以观察到这种典型表现。

2）胆固醇酯化率的检测：具有经典表型的细胞胆固醇酯化率明显降低甚至为零，而变异型患者的细胞只有轻度的酯化受损。对于这一类患者，基因诊断更加重要。该方法敏感性较 Filipin 染色低。 

（5）头颅影像检查：NPD-C 型患者的头颅 MRI 无特异性表现，多数报道提示有小脑、海马、大脑灰质的缩小以及白质的异常信号。

（6）基因分析：基因检测可以确诊疾病。对于临床高度怀疑为NPD-C型的患者，即使 Filipin 染色阴性的患者，均应进行基因分析。NPC1 或NPC2 基因检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

1.NPD-A/B 型 

对于有肝脾肿大、间质性肺疾病、眼底樱桃红斑、发育迟缓的婴幼儿患者应高度怀疑 NPD-A 型。对于肝脾肿大伴肝功能异常、血小板减少、间质性肺疾病、血脂异常，尤其是 HDL 胆固醇血清水平降低、LDL 胆固醇升高及高甘油三酯血症的患者应高度怀疑 NPD-B。确诊有赖于外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性降低或 SMPD1 基因分析检出2 个等位基因已知致病变异。 

2.NPD-C型 

对于临床有以下表现的患者应考虑该病的诊断：①新生儿出现腹水、肝功能异常、病理性黄疸及肺浸润；②婴儿出现持续肌张力过低；③婴幼儿不明原因肝脾肿大；④儿童期患者出现垂直性核上性凝视麻痹、共济失调、肌张力障碍或抽搐；⑤成人出现痴呆、抑郁、双相障碍或精神分裂症等。怀疑指数工具有利于筛选出可疑NPD-C患者。成纤维细胞Filipin染色是确诊NPD-C的方法之一。NPC1或NPC2基因检出2个等位基因致病突变有确诊意义。对临床疑似尼曼匹克病的患者，尤其骨髓涂片见尼曼匹克细胞而酸性鞘磷脂酶活性正常的患者，建议行NPC1和NPC2基因突变分析，以明确诊断。

NPD-A/B 型主要与戈谢病、尼曼匹克病 C 型、血液病等相鉴别，鉴别诊断主要依检测白细胞中的 ASM 活性。另外，由于尼曼匹克病患儿可以出现眼底樱桃红斑，需与 Tay-Sachs 病鉴别。 

NPD-C 型的新生儿及婴儿患者需与下述疾病鉴别：胆道闭锁，感染，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，酪氨酸血症，恶性肿瘤，其他溶酶体贮积病（如戈谢病、尼曼匹克病 A/B 型）。儿童患者需与下述疾病鉴别：脑肿瘤，脑积水，GM2 神经节苷脂病，线粒体病，枫糖尿病，注意力缺陷障碍，肌张力障碍，Wilson 病，神经元蜡样脂褐质沉积症，亚急性硬化性全脑炎及周期性瘫痪。青春期及成人患者需要与痴呆或精神类疾病鉴别。

1.对症治疗 

对于 NPD-A/B 型患者应积极控制肺部感染，缓解呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。对于 NPD-C 型患者针对睡眠障碍和惊厥，可以考虑镇静和抗惊厥治疗；针对运动功能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引起吸入性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。 

2.酶替代治疗（ERT） 

重组人酸性鞘磷脂酶（recombinant human ASM，rhASM）目前已在NPD-A/B成人患者种进行Ⅱ期临床试验（NCT02004 691）。

3.底物减少疗法 

美格鲁特（miglusta）通过抑制鞘糖脂合成进而阻止或延缓 NPD-C 型患者神经系统症状的进展，可用于 4 岁以上NPC1 突变有神经系统受累表现的 NPD-C 型患者。 

4.骨髓移植 

对于 NPD-A/B 型患者可以在一定程度上缩小肝脾体积，延缓疾病进展，但对神经系统症状改善不明显。 

5.随访 

NPD-A 型婴儿定期营养评估、神经功能评估。对NPD-B型患者进行的监测包括定期评估身高和生长情况（儿童）、体重、营养状况、脾脏大小和有无脾梗死及出血等。同时应监测血常规、肝功能、血脂、肺功能、胸部X线片及骨密度。对于 NPD-C 型患者应定期评估身高和生长情况（儿童）、体重、营养状况、查体评估脾脏大小、神经心理评估、发育认知评估、眼科评估、听力评估、吞咽功能评估。 

6.遗传咨询 

尼曼匹克病为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

图 82-1 尼曼匹克病诊疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》