病情播报

4月男婴，以“先天性心脏病术后间断发热近2月”入院。患儿超声心动检查提示青紫型先天性心脏病，法洛四联症型右室双出口。入院前3月，患儿于外院行手术治疗，术后因心功能欠佳于ICU住院治疗。其间予气管插管呼吸机辅助通气及深静脉置管等治疗措施，好转后出院。入院前1月，患儿出现高热及呼吸困难，手术切口有脓性分泌物，再次入院行清创术，分泌物培养为金黄色葡萄球菌，伤口愈合良好，但术后反复高热，予美罗培南联合万古霉素抗感染近1月，效果欠佳。入院前2天，外院血真菌培养回报为白色念珠菌。入院后多次血培养亦为白色念珠菌。

 白色念珠菌血症 

念珠菌属于真核生物，是条件致病真菌中最常见者，广泛存在于人体和环境中。已知可致病的念珠菌有15种。中国侵袭性真菌耐药监测网显示白色念珠菌在侵袭性念珠菌病中占44.9%，在念珠菌血症中占32.3%。在儿童重症监护室，每1000例住院病人中有3.5例发生念珠菌血症。念珠菌血流感染占医院获得性血流感染中的第4 位，其病死率可高达39.2 %（ICU 47.1 %），严重危及患者生命。

白色念珠菌（又称白假丝酵母菌）具有酵母相、菌丝相、假菌丝相等形态，其中菌丝相更具侵袭力，而酵母相细胞更易传播。白色念珠菌通过感知环境pH、营养、金属离子等因素，能对其形态进行调控转换，从而适应宿主体内环境。当白色念珠菌侵袭人体时，菌丝表面黏附素和侵袭素会与宿主上皮细胞的相应受体结合，促进黏附；同时，菌丝尖端分泌水解酶和溶解素会侵袭和破坏宿主上皮细胞膜的完整性，使细胞膜通透性增加，减弱宿主细胞的防御能力。

念珠菌属是人体的正常菌群之一，定植于人体与外界相通的各个器官，包括口咽部、鼻咽部、胃肠道、前尿道和阴道等。其感染途径可以是外源性的，即致病菌株来自外界环境，但大部分感染属于内源性感染，即致病菌株为体内定植菌，最主要的来源是肠道。人体内正常菌群可以因内、外环境改变和人体免疫功能下降而转为致病相，从而引起感染。

主要包括早产、低出生体重、营养不良、慢性腹泻、恶性肿瘤、器官移植术后、中性粒细胞减少、长期使用免疫抑制剂、使用广谱抗生素、既往手术史（尤其是腹部手术）、入住ICU、气管插管、深静脉置管、全静脉营养等。

图1. 玉米粉琼脂培养基上生长的白色念珠菌菌落。来源：CDC/Dr. William Kaplan

图2.  显微镜下放大200倍的白色念珠菌。Pseudohypha：假菌丝；Blastspore：芽生孢子；Chlamydospore：厚壁孢子；Yeast-like cells：酵母样细胞。来源：维基百科Candida species。

念珠菌病按照感染部位不同可分为浅部和深部感染两种。浅部念珠菌病包括皮肤、外生殖器和口腔黏膜等表浅部位的念珠菌感染。当念珠菌在特定情况下侵入血流形成念珠菌血症，或感染某些深部器官后（包括中枢神经系统、肺部、消化道、泌尿系后、骨关节等），称为深部组织念珠菌病或侵袭性念珠菌病。念珠菌血症多见于婴幼儿，主要表现为发热及精神反应弱，抗感染治疗效果欠佳，重者可出现感染性休克。

1.真菌涂片：显微镜检是检测真菌的首要步骤, 也是最快速、价效比最具优势的诊断手段。镜检见假菌丝或菌丝与出芽酵母(芽孢)是念珠菌属的特征。

2.真菌培养：诊断的金标准，培养阳性的平均时间为2~3天（范围达1至≥7天）。血培养发现假丝酵母菌应寻找其来源，决不能视为污染。

3.组织病理学检查：正常无菌部位组织病理显微镜检有典型念珠菌假菌丝及芽孢, 培养结果呈阳性者可确诊为侵袭性念珠菌病。

4.抗原抗体检测：如甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体检测，但由于抗原清除较快，抗体缺乏特异性，该方法在临床中使用有限。

5.PCR检测：相比传统的真菌培养，PCR可以缩短侵袭性念珠菌病的确诊时间和起始治疗时间。Meta分析显示PCR针对侵袭性念珠菌病的敏感性及特异性分别为85%和92%。该方法的主要限制是缺乏方法学的标准化和多中心的验证。

6.G试验：用于检测真菌细胞壁的β-葡聚糖，后者是真菌细胞壁成分之一，Meta分析显示G试验在侵袭性真菌病中的敏感性和特异性分别为75%~80%和80%，但该方法针对念珠菌属缺乏特异性，且使用丙球及抗生素之后检测假阳性率会有上升。

当患者存在念珠菌感染宿主易感因素，临床有发热等感染表现，结合血培养中有微生物学证实为白色念珠菌时即可确诊为白色念珠菌菌血症。当诊断白色念珠菌菌血症时，应注意筛查有无其他真菌感染，尤其是深部真菌感染病灶。

美国感染病学会2016年更新版念珠菌病处理临床实践指南建议首选棘白菌素类（卡泊芬净第一天予70 mg/m²负荷剂量，随后每日予50 mg/m²维持剂量静点，每日不超过70 mg）作为起始治疗。氟康唑（第一天予12 mg/kg，之后每日予6 mg/ kg静点）作为棘白菌素类初始治疗的替代方案，但仅限于非危重症及考虑为非氟康唑耐药念珠菌感染的患者。若无法耐受或无法获得其他抗真菌药，或其他抗真菌药耐药，两性霉素B脂质体（3~5 mg/kg.d）可作为替代方案。

如临床症状稳定，培养结果反复阴性，分离株对氟康唑敏感，对于非中性粒细胞缺乏者可将棘白菌素类或两性霉素B脂质体更换为氟康唑进行降阶治疗（通常在5~7天内），而针对中性粒细胞缺乏者则可选择氟康唑或伏立康唑（第一天予9 mg/kg，之后每日予8 mg/ kg静点）进行降阶梯治疗。血培养应每日或隔日进行，以明确念珠菌血症被清除的时间。关于治疗疗程及停药时间，推荐无明显播散性并发症的念珠菌血症的治疗疗程为血培养转阴且临床症状消失后至少继续治疗2周。若存在持续性念珠菌血症，预计中性粒细胞会持续缺乏，可输注粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

非中性粒细胞缺乏者怀疑导管相关性念珠菌血症时，强烈建议移除静脉导管；当无法移除静脉导管时，则优选卡泊芬净或两性霉素B脂质体。中性粒细胞缺乏者由于其感染源并非主要来自中心静脉导管，导管的拔除基于个体差异而异。所有非中性粒细胞缺乏症的念珠菌血症患者应在诊断后的一周内进行细致的眼科检查以除外眼部播散性感染。

希腊一项持续10年的研究，未发现对氟康唑耐药的白色念珠菌菌株，但是其对于两性霉素B和卡泊芬净的耐药率呈上升趋势。国内一项持续5年的研究显示，白色念珠菌对氟康唑和伏立康唑较为敏感（耐药率<6%），故氟康唑可以作为念珠菌血症初始治疗的替代方案。

研究显示儿童念珠菌血症的7天和30天病死率分别为13.4%和25.2%，总体院内病死率为35.1%。2岁以下发病儿童病死率更高，延迟拔除中心静脉置管、感染性休克、突破性念珠菌血症是治疗失败的危险因素。

作者：苗亦青、孟琪

本文首发自BCH儿童感染