汪朔教授：mCRPC治疗的基石是对雄激素通路的抑制，但在临床上我们发现单纯应用NHA治疗mCRPC不能满足患者需求。

最新一项真实世界研究，纳入2013-2019年美国电子病历数据库记录的mCRPC患者，数据分析显示，5213例患者总生存期（OS）仅为19.4个月。其中一部分原因是治疗方案选择有限，从一线到二线再到三线治疗，患者接受治疗的意愿不断降低。同时，不同NHA及NHA和化疗药物之间可能存在交叉耐药，NHA序贯NHA治疗，二线中位治疗时间仅为3.5个月，因此2021欧洲泌尿外科学会（EAU）指南明确指出NHA序贯治疗不是CRPC的优选方案。

由于mCRPC具有高度分子异质性，靶向治疗可以针对分子分型“逐个击破”。目前根据异常信号通路，可以将mCRPC分为5大类，包括：雄激素受体（AR）、WNT、PI3K、CDK和DNA损伤修复（DDR）通路。这种强异质性使mCRPC难以对同一种治疗手段产生一致的应答，因此根据不同分子亚型分而治之，有望实现对mCRPC的精准化、个体化治疗。

目前靶向治疗研究主要围绕除AR通路外的其他4条通路，其中，针对DDR通路的靶向治疗相关研究最为领先，已有PARPi获批适应证。此外，CDK4/6抑制剂和AKT抑制剂也已经开展前期临床研究，潜力可期。

奥拉帕利是首个开展临床研究且获美国食品和药物管理局（FDA）批准前列腺癌适应证的PARPi。2021年我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准奥拉帕利用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的mCRPC成人患者。奥拉帕利开启了前列腺癌靶向治疗新时代。

汪朔教授：国内目前只有奥拉帕利一种PARPi获批。回顾奥拉帕利的研发历程，见证了其作为前列腺癌精准化、个体化治疗的典范，在经历11年的探索，通过细化mCRPC人群分子特征，最终确定获益人群的过程。

其中PROfound研究是首个在HRR突变人群中探索前列腺癌精准治疗的Ⅲ期临床研究，研究结果证实了奥拉帕利治疗HRR突变mCRPC患者的有效性和安全性。研究纳入经过NHA治疗的携带HRR突变的mCRPC,所有患者分为队列A：BRCA1/2、ATM突变，和队列B：其他HRR突变。每个队列患者随机进入试验组接受奥拉帕利治疗或进入对照组接受医生选择的治疗。研究结果显示奥拉帕利降低BRCA/ATM突变的mCRPC患者66%的影像学进展或死亡风险，延长影像学无进展生存期（rPFS）近4个月，是对照组的2倍以上。同时在存在67%交叉率的情况下，奥拉帕利仍然显著延长BRCA/ATM突变mCRPC患者的OS至19.1个月，比对照组延长4.4个月。奥拉帕利降低总体HRR突变mCRPC患者51%的影像学进展或死亡风险。值得注意的是，BRCA突变人群获益最大，rPFS和OS相较于对照组分别延长了6.8个月和5.7个月。亚组分析结果显示，与NHA治疗组相比，BRCA突变患者使用奥拉帕利的rPFS是对照组的3倍以上（9.8个月 vs 3个月），OS超过20个月（20.1个月）。

安全性方面，奥拉帕利耐受性良好，治疗持续时间更长，不良事件（AE）累积发生率未明显增加。相较于其他PARPi，奥拉帕利具有更好的安全性。

现在，奥拉帕利获得NMPA的批准，开启了前列腺癌靶向精准治疗新时代。2021 EAU指南强烈推荐HRR突变作为奥拉帕利的使用指征，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也推荐转移性前列腺癌患者进行HRR检测。临床中我们发现HRR突变病例数量可观，应提高对HRR检测的重视。

未来，PARPi的研究方向是联合治疗，如PARPi联合NHA、免疫检查点抑制剂等。首先，PARPi联合NHA治疗方面，Study08研究发现，由于NHA与奥拉帕利形成新形式的“合成致死效应”，奥拉帕利联合阿比特龙可以为化疗后且未经NHA治疗的mCRPC患者带来更高生存获益，研究结果显示奥拉帕利联合阿比特龙组无进展生存期（PFS）达到13.8个月，对比阿比特龙组延长了5.6个月。

奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的Ⅲ期PROpel研究也正在进行中。2021年9月24日，阿斯利康和默沙东公司宣布，奥拉帕利联合阿比特龙显著改善患者的rPFS，也呈现出改善OS的趋势。

另外一个联合治疗的方向是PARPi联合免疫抑制剂，KEYLYNK-010研究对比了奥拉帕利联合帕博利珠单抗与NHA后线治疗mCRPC患者的疗效，该研究正在进行中，期待其可以进一步改善mCRPC患者的生存获益。