2018年美国肝病研究学会（AASLD）年会于11月9~13日在美国旧金山召开。会上，AASLD公布了一系列最新临床试验（late-breaking clinical trials）。

ARREST研究Ⅱb期结果：Aramchol治疗NASH安全有效

口服脂肪酸-胆酸偶合物（Aramchol）可以下调硬脂酰辅酶A去饱和酶。之前的Ⅱa期临床研究表明，应用Aramchol治疗3个月，可以减少非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏脂肪含量；临床前动物模型研究表明，Aramchol还有抗肝纤维化的作用。

本届AASLD年会上，法国索邦大学研究人员报告了全球多中心Ⅱb期ARREST研究的最终结果，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者应用Aramchol治疗1年，安全耐受性良好，可显著减少肝脏脂肪含量，改善肝脏组织学、肝脏生化指标和血糖控制情况。

该项随机安慰剂对照研究从美国、欧洲和拉丁美洲的11个国家纳入247例合并糖尿病前期或糖尿病、经活检证实为NASH[NAFLD活动度积分（NAS）≥4；F＜4]的超重或肥胖患者，以2:2:1的比例，随机分组至接受Aramchol 400 mg qd、600 mg qd或安慰剂治疗。主要终点为自基线的肝脏脂肪含量（LF-MRS）绝对变化（Aramchol 600 mg组对比安慰剂组），关键次要终点包括NASH消退并且无肝纤维化加重、肝纤维化减轻≥1期并且无NASH加重以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平下降。

该研究受试者65%为女性，平均年龄54.4岁，平均体质指数（BMI）为32.7 kg/m²，平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平6.6%，平均LF-MRS为28.5%，60%为2~3期肝纤维化，平均NAS为5.12，最终89%的患者完成研究。

结果显示，与安慰剂组对比，Aramchol 400 mg组（P＝0.045）和600 mg组（P＜0.066）的LF-MRS均显著减少；安慰剂组LF-MRS绝对减少≥5%的患者比例为24%，与之相比，Aramchol 600 mg组和400 mg组肝脏脂肪含量绝对减少≥5%的患者比例分别为47%（P＜0.028）和37%，表明Aramchol减少肝脏脂肪含量的效应与剂量有关。Aramchol 600 mg组与安慰剂组达到NASH消退且无肝纤维化进展的患者比例分别为16.7%和5.0%[比值比（OR）＝4.74，P＝0.051）]，达到肝纤维化减轻≥1期且无NASH加重的患者比例分别为29.5%和17.5%（P＝0.21）。Aramchol 600 mg组、400 mg组和安慰剂组分别有1例（1.3%）、6例（7.5%）和3例（7.5%）患者进展至肝硬化。与安慰剂组相比，Aramchol 600 mg组和400 mg组的ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和HbA1c水平均显著下降，呈剂量效应关系。

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口服睾酮治疗可以改善性腺功能低下患者的ALT和甘油三酯水平

大量研究表明，男性性腺功能低下与NAFLD有关，但是尚不清楚睾酮治疗是否对NAFLD有效。本届AASLD年会上，美国弗吉尼亚联邦大学研究人员交流的一项研究表明，男性性腺功能低下患者应用十一酸睾酮（TU）口服治疗，可以改善血清ALT和甘油三酯（TG）水平；TU口服治疗结束时，基线时NAFLD生化指标较高患者的改善更加明显；在所有合并症患者中，合并代谢综合征患者的生化指标改善最为明显。

该项开放标签的、随机、活性对照研究（SOAR试验）纳入男性性腺功能低下的患者，随机分组至口服TU治疗组（210例）和局部应用睾酮组（105例），评估口服TU治疗对患者NAFLD血清生化指标的影响。

研究结果显示，在口服TU治疗组中，合并肥胖（BMI>30 kg/m²）、高血压、糖尿病和代谢综合征（肥胖、糖尿病和高血压）的患者比例分别为56%、48%、22%和9%，接受治疗52周后，患者的ALT和TG水平显著下降。对基线时有合并症的患者进行比较结果表明，合并代谢综合征患者的ALT和TG水平下降幅度最大。基线时，分别有42例和73例患者的ALT和TG水平超出正常值，接受TU口服治疗后，52%的患者ALT恢复正常，34%的患者TG恢复正常。口服TU治疗与睾酮替代治疗的安全性一致，没有报告患者发生死亡、药物相关的严重不良事件、主要不良心脏事件、严重或重度肝病。

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GT 1-6 HCV感染代偿期肝硬化患者应用Glecaprevir/Pibrentasvir治疗安全有效

全基因型直接抗病毒药物glecaprevir与pibrentasvir联合配方（G/P）被批准用于治疗基因1-6型（GT 1-6）HCV慢性感染。Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，应用G/P治疗8周，停药后12周时，GT 1-6 HCV慢性感染患者可以获得较高的持续病毒学应答（SVR12）率，但是尚未对代偿期肝硬化患者进行研究。

本届AASLD年会上，美国纽约康奈尔医学院纽约长老会医院学者报告的一项研究表明，初治的HCV感染代偿期肝硬化患者应用G/P治疗8周，耐受性良好，可以获得较高的SVR12率，无病毒学失败发生。

该项正在进行的、非随机、开放标签的单组多中心Ⅲ期EXPEDITION-8研究纳入初治的GT 1-6 HCV慢性感染代偿期肝硬化成人患者（根据最近批准的修订方案，该项研究未纳入GT3 HCV感染患者）。进餐时，患者口服G/P（300 mg/120 mg），每日一次，治疗8周。

研究共纳入280例初治的代偿期肝硬化患者，多数（80%）患者为白人，60%为男性，90%患者为查尔德-皮尤（Child-Pugh）5分，感染GT1、GT2、GT4、GT5和GT6 HCV的患者比例分别为82%、9%、5%、<1%和3%。基线时，患者的中数HCV RNA水平为6.3 log10 IU/ml，中数FibroScan值为20.7 kPa，中数血小板计数为152× 10⁹/L，中数总胆红素水平为0.7mg/dl，中数白蛋白水平为42 g/L。迄今为止，已经对116例患者完成治疗结束后12周随访。

没有发生病毒学失败。多数不良事件轻微，最常见（发生率≥5%）的不良事件为瘙痒（9%）、乏力（9%）、头痛（7%）和恶心（6%），没有发生导致G/P停药的不良事件，发生5例严重不良事件，均与G/P治疗无关。

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接受透析的HCV感染患者应用索磷布韦/维帕他韦方案治疗12周安全有效

接受透析患者的抗HCV治疗比较复杂，涉及药物之间的相互作用、基线耐药检测及肝毒性风险等。严重肾功能障碍的患者应用基于索磷布韦（SOF）的方案治疗，尽管患者循环SOF代谢产物浓度较高，但真实世界的病例系列研究表明，该组人群应用基于SOF的方案治疗，并没有发现安全性问题。

本届AASLD年会上，加拿大威廉·奥斯勒医疗体系研究人员报告的一项研究表明，接受透析的肝硬化或非肝硬化患者应用SOF/维帕他韦（VEL）单片药物方案治疗12周， SVR12率高达95%，且该方案的安全耐受性良好，没有发生治疗相关的停药或严重不良事件。

该项开放标签研究从加拿大、英国、西班牙、以色列、澳大利亚和新西兰的21家中心纳入59例初治或经治、感染HCV基因型不限、接受血液透析或腹膜透析的代偿期肝硬化或非肝硬化患者，接受固定剂量的SOF/VEL（400 mg /100 mg）治疗，每日一次，疗程12周。对接受透析的HCV感染患者应用SOF/VEL治疗12周的安全性、效果和药代动力学进行评估。

该项研究患者的中数年龄为62岁，59%为男性，53%为白人，32%为经治患者，29%患有肝硬化，基因1型、2型或3型HCV感染的患者比例分别为42%、11%和27%，多数（92%）患者接受血液透析，接受透析的平均时间为7.3年。

结果显示，患者对SOF/VEL治疗的耐受性良好，无患者由于不良事件停止治疗。1例患者由于依从性差，只是服用了研究药物的48%，于74天时停止治疗。56例（95%）患者获得SVR12，2例（3%）发生病毒学复发（1例依从性差），1例患者获得SVR4后，由于自杀死亡，未获得SVR12。

患者的药物暴露量与1期肾功能障碍研究的数据一致。最常见的不良事件为头痛、乏力、恶心和呕吐。19%的患者发生严重不良事件，均与研究药物无关。

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经鼻应用治疗性疫苗可有效降低或清除慢性HBV感染患者的HBsAg

慢性HBV感染患者获得HBsAg清除，是理想的治疗目标，然而应用目前的核苷（酸）类似物（NUC）方案治疗，难以实现。本届AASLD年会上，日本爱媛大学医学研究生院学者报告的一项研究表明，慢性HBV感染患者经鼻应用包含HBsAg和HBcAg的治疗性疫苗（NASVAC），可有效降低或清除HBsAg。

该项开放标签研究纳入服用或未服用NUC的慢性HBV感染患者，将NASVAC与羧乙烯聚合物混合，进行乳化处理以增强NASVAC的免疫原性。经鼻应用NASVAC治疗10次，每2周一次，对NASVAC治疗效果进行评估。

研究结果显示，应用NUC治疗患者（23例）平均年龄为54岁，男/女比例为16/7， ALT水平为19 U/L，HBsAg水平为436 IU/ml；未应用NUC治疗患者（31例）的平均年龄为56岁，男/女比例为15/16，ALT水平为21 U/L，HBsAg水平为1370 IU/mL。应用NUC治疗组的12例患者和未应用NUC治疗组的5例患者已经完成NASVAC治疗结束后6个月的随访。

治疗期间，9.3%的患者有一过性鼻腔不适，但没有观察到其他不良事件或ALT水平升高的发生。治疗结束后6个月时，应用NUC治疗组11例（91.7%）和未应用NUC治疗组的所有5例患者（100%）观察到HBsAg下降，应用NUC治疗组和未应用NUC治疗组的平均HBsAg下降幅度分别为23.5%和44.1%，应用NUC治疗组12例患者中的3例（25%）和未应用NUC治疗组5例患者中的2例（40%）检测出抗-HBs。引人注目的是，最新随访数据表明，未应用NUC治疗的2例患者和应用NUC治疗的1例患者已经获得HBsAg清除，出现抗-HBs，HBV DNA 持续阴性。

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RNA干扰用于治疗慢性乙肝患者的初步结果

RNA干扰（RNAi）可以使HBV mRNA沉默，从而使HBV的所有病毒产物减少，最突出的是可以减少HBsAg，因此，RNAi有望作为慢性乙型肝炎（CHB）患者限定疗程治疗方案的组成部分，然而，由于需要静脉注射以及安全性问题，RNAi的临床实用性受到限制。ARO-HBV由两种小干扰RNA（siRNAs）组成，每种siRNA直接与N-酰半乳糖胺共轭结合，促使递送至肝细胞。不需要其他递送元件，皮下应用（SQ），旨在沉默来自cccDNA和整合至宿主病毒DNA的所有mRNA。

本届AASLD年会上，新西兰研究人员报告的一项研究表明，正常健康志愿者（NHV）和CHB患者对ARO-HBV的耐受性良好，约11%的SQ注射与注射部位轻微不良事件有关，应用ARO-HBV，每月一次RNAi，可以有效减少可检测的所有病毒产物，包括有效减少HBsAg。ARO-HBV的特点，使其适合用于RNAi，从而有望成为CHB患者的清除HBsAg基础治疗方案。

NHV队列（4例接受ARO-HBV，2例接受安慰剂）接受剂量为35、100、200、300或400 mg的ARO-HBV，单次SQ；CHB队列2b-5b（n=4，HBeAg阳性或阴性，应用或未应用NUC治疗）接受剂量为100、200、300或400 mg的ARO-HBV，每月一次，治疗3次；HBeAg阳性、NUC初治和经治的CHB队列（队列8、9，每个队列4例）接受剂量为300 mg的ARO-HBV，每月一次，治疗3次，未应用NUC治疗的患者从第一天开始，接受NUC治疗。报告结果为3次。

研究结果表明，NHV或CHB队列的受试者发生严重不良事件或脱落。ARO-HBV治疗的不良事件轻微，与安慰剂相似。约11%的注射发生注射部位不良事件，均为轻度。对队列2b-5b（16例接受ARO-HBV）进行分析，基线时，14例检测不出HBV DNA，13例为HBeAg阴性，14例长期应用NUC治疗。CHB患者的平均（最大）HBsAg下降幅度为：队列2b-5b中，应用100 mg ARO-HBV治疗至85天，HBsAg下降2.0（4.0）log10 IU/ml；应用200 mg ARO-HBV治疗至85天，HBsAg下降1.6（2.2）log10 IU/ml；应用300 mg ARO-HBV治疗至85天，HBsAg下降1.5（2.2）log10 IU/ml；应用400 mg ARO-HBV治疗至71天，HBsAg下降1.7（3.0）log10 IU/ml；队列8中，治疗至43天，HBsAg下降1.5（3.0）log10 IU/ml；队列9中，治疗至15天，HBsAg下降1.0（1.3）log10 IU/ml。

至85天时，所有患者的HBsAg下降均> 1.0 log10，第2次和第3次治疗后，观察到HBsAg的更多下降。在24例CHB患者中，21例患者基线时HBsAg水平>100 IU/ml。目前，有17例患者已经达到HBsAg <100 IU/ml，7例患者达到≤10 IU/ml，4例患者达到≤1 IU/ml。接受ARO-HBV治疗后，基线时可以检出其他病毒参数的CHB患者的所有病毒参数均得到改善：7例可检出HBV DNA患者中的2例达到HBV DNA检测不出，14例可检出HBV RNA患者中的8例达到HBV RNA检测不出，15例可检出HBV核心相关抗原（HBcrAg）患者中的3例达到HBcrAg检测不出，不过，11例HBeAg阳性的患者仍然维持HBeAg阳性。

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国际多中心Ⅱ期研究：Seladelpar治疗26周可有效减轻PBC瘙痒症状

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝内胆管破坏为特征、病因不明的炎症性肝脏疾病。在疾病过程中，高达70%的患者可发生瘙痒症状，严重影响患者的生活质量。选择性过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）δ激动剂—Seladelpar是用于治疗炎症性肝脏疾病的候选药物。

本届AASLD年会上，德国埃朗根-纽伦堡大学研究人员报告的一项国际多中心Ⅱ期研究表明，PBC患者应用Seladelpar治疗26周，瘙痒强度明显减轻。

该项开放标签研究纳入对熊去氧胆酸（UDCA）治疗应答不充分或不能耐受UDCA治疗，碱性磷酸酶（ALP）水平≥1.67倍正常值上限（´ULN）的PBC患者，随机分组至每日接受5 mg或10 mg的Seladelpar治疗，12周后，5 mg组患者基于ALP应答情况，可以将剂量滴定至10 mg(5/10 mg组)。将前26周作为数据分析的关键监管时间点，对瘙痒症状进行评估。患者应用视觉模拟评分（VAS），记录瘙痒强度，范围为从0到100，0表示无瘙痒，100代表难以忍受的瘙痒，并且收集患者的瘙痒问卷[5维（5-D）瘙痒量表和PBC-40问卷]以及病史和不良事件，评估Seladelpar治疗26周对PBC患者瘙痒症状的效果。

研究结果显示，截止2018年7月，119例患者至少接受一次Seladelpar，其中79例（66%）患者报告瘙痒史，对包括5/10 mg组18例患者和10 mg组19例患者，总计37例患者进行26周的期中分析（基线时VAS>0）。5/10 mg组和10 mg组的基线中数VAS分别为15和50，26周时，两组患者的中数VAS分别下降50%和55%。

无瘙痒所致的严重不良事件，20%（24/119）的患者报告瘙痒不良事件，1例剧烈瘙痒患者入选Seladelpar 10 mg组，由于可能与PBC有关的瘙痒加重，于5天后停止治疗。26周时，无患者由于Seladelpar相关的不良事件而中断治疗。

已经启动一项Ⅲ期安慰剂对照研究，评估PBC患者的瘙痒症状，对应用Seladelpar治疗26周的上述研究结果进行验证。

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（张福奎编译）

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