先天性肌无力综合征（Congenital Myasthenic Syndromes, CMS）是一组遗传性、可治疗的神经肌肉传递障碍疾病，导致肌肉无力和易疲劳，目前已有35个相关基因被报道。CMS通常在出生或婴儿期发病，但也有部分患者在儿童晚期或成年期出现症状。CMS的发病率因地区而异，均为罕见病。据不完全统计的患病率，英国每百万人中约2.8–14.8人，巴西每百万人中约1.8人，斯洛文尼亚每百万人中约22.2人。

CMS根据其病理机制和分子靶点被细分为多个类别。目前已发现的35个相关基因分类如下：

1.突触后CMS：这一类涉及肌肉乙酰胆碱受体（AChR）及其相关蛋白的基因突变，如CHRNA1、CHRNB1、CHRND和CHRNG。突触后CMS占据大多数，主要特征是AChR数量减少或功能异常，导致肌肉传导受阻。

2.突触前CMS：涉及运动神经末梢的蛋白编码基因突变，如RPH3A和CHAT等。这些基因影响乙酰胆碱的合成、释放及囊泡稳定性，进而影响神经肌肉接头的传递效率。

3.突触CMS：包括COLQ、LAMB2和LAMA5等基因，这些基因编码的蛋白在基底膜的形成和维持中起关键作用。突变会破坏神经肌肉接头的结构完整性，影响肌肉收缩功能。

4.跨膜蛋白和信号转导相关CMS：如LRP4、MUSK和DOK7，这些基因参与神经肌肉接头的结构维护和信号转导。突变会导致AChR簇集和稳定性下降，影响神经信号的有效传递。

5.糖基化缺陷型CMS：如GFPT1、DPAGT1、ALG2、ALG14、GMPPB等基因突变：影响蛋白质的糖基化过程，导致NMJ相关蛋白质功能紊乱，影响神经肌肉传导的稳定性和效率。

6.非神经肌肉接头相关CMS：一些基因如PURNA和TOR1AIP1虽然在神经肌肉接头中发挥作用，但其广泛表达会导致患者表现出多系统受累的临床特征，影响范围超出单一神经肌肉接头。

通过对CMS的具体分类，可以更精准地理解其发病机制，为临床诊断和治疗提供依据，推动个性化医疗的发展。

该综合征主要通过常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传两种方式传递，表现出不同的遗传模式和临床特征。

在常染色体隐性遗传的CMS亚型中，大多数病例需要患者从每位父母处各继承一个突变等位基因才能发病。这类亚型通常涉及双等位基因的基因突变，常见的相关基因包括AGRN、LRP4、MUSK、COLQ、GFPT1、DPAGT1、PLEC1、LAMB2、LAMA5及COL13A1等。这些基因突变主要影响神经肌肉接头的结构和功能，降低神经信号传递的效率，导致肌无力及其他相关症状。

部分CMS亚型则遵循常染色体显性遗传模式，仅需一个突变等位基因即可引发疾病。显性遗传的CMS包括慢通道综合征、SNAP25突变相关的CMS、PURA突变相关的CMS及部分SYT2突变相关的CMS等。慢通道综合征由于乙酰胆碱受体通道的异常持续开放，导致肌肉疲劳；SNAP25和SYT2突变则影响神经递质的释放机制；PURA突变不仅影响神经肌肉接头，还涉及中枢神经系统功能，可引发多系统症状。

CMS的发病机制复杂多样，主要由多种基因突变引发不同的分子异常。具体机制包括：某些基因突变减少了肌肉膜上乙酰胆碱受体（AChR）的数量，降低了对乙酰胆碱的响应能力；AChR的离子通道功能受损，导致电流传导异常，影响肌肉收缩能力。此外，MUSK和LRP4等基因的突变干扰了AChR的簇集和稳定性，使其无法在神经肌肉接头处稳定存在。

先天性肌肉无力综合征（CMS）的临床表现多样，主要特征包括肌无力和易疲劳，尤其在重复肌肉运动后症状加重。此外，患者常见面部及眼肌无力，如眼睑下垂和眼球运动受限。严重病例可能出现呼吸肌无力，导致呼吸困难甚至需机械通气支持。患者可表现为步态异常和四肢近端肌肉无力，影响日常活动能力。

COLQ基因突变相关的CMS不仅导致全身性肌无力和呼吸困难，部分患者还可能出现眼睑下垂及骨骼畸形。LAMB2和LAMA5基因的突变分别与Pierson综合征和面部抽搐等多系统表现相关，影响肾脏、眼部及神经系统。PURA和TOR1AIP1基因突变的CMS患者表现出发育迟缓、癫痫及特定的肌无力症状。PLEC1基因突变则导致皮肤和肌肉系统的双重损害，如表皮大疱性疾病和肢带型肌营养不良。

诊断CMS依赖于临床表现、家族史、实验室检查及遗传检测，主要步骤包括：通过详细病史采集和体格检查，重点评估肌力减弱的部位、症状发作时间及家族遗传背景。进行电生理检查，如重复神经刺激（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG），以检测神经肌肉传递功能和同步性。通过生化检查评估患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂的反应以及血清和肌肉组织的代谢指标，帮助分类不同类型的CMS。

在临床实践中，CMS与肌营养不良症在症状上存在显著重叠，导致部分CMS亚型容易被误诊为肌营养不良症。

CMS虽为遗传性疾病，但多种治疗策略已被证实能有效改善患者症状。在药物治疗方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明或吡啶斯的明）通过增加神经肌肉接头处乙酰胆碱浓度以提升肌力，但DOK7、COLQ和慢通道综合征的肌无力却会加重。4-氨基吡啶用于增强神经肌肉传递，改善肌肉功能。沙丁胺醇作为一种β₂-肾上腺素受体激动剂，已被用于治疗某些类型的CMS，包括DOK7、COLQ、AChR和PURA等基因突变类型。

尽管在CMS的理解与治疗方面取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。CMS的病因具有高度多样性，目前已识别的基因突变仅涵盖部分病例，亟需进一步研究以揭示更多致病基因。临床表型的异质性使得同一基因突变可能导致不同的临床表现，增加了诊断和治疗的复杂性，这需要更多的病例研究和数据积累。

参考文献

Congenital myasthenic syndromes:increasingly complex. Curr Opin Neurol. 2024 Oct 1;37(5):493-501.